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新型抗抑郁药度洛西汀,快速缓解抑郁情绪和躯体症状,内容提要,抗抑郁药物新进展 度洛西汀的研发及应用简介,抗抑郁药物新进展,认识与治疗抑郁障碍的重要性,抑郁障碍是一种发病率高。识别和正确诊断率低、未治率高、危害公众健康、引起严重的功能损害和社会负担的疾病。社区人群中抑郁障碍一年的时点患病率大约在6 11之间，甚至有13的人在一生某个时期中曾有过一次具有临床意义的轻度抑郁症状。许多躯体疾病伴有抑郁反应，甚至具有自伤 、自杀倾向。 抑郁障碍的疾病负担。抑郁障碍对个体的心身健康、社会交往、职业能力及躯体功能有显著地不良影响。1990年的全球 疾病负担前5位依次为：下呼吸道感染，产朋疾病、腹泻、AIDS 和抑郁症。抑郁障碍占伤残调整生命年(DALYs)减少的4.2%。研究预测，到2020年抑郁障碍将成为继冠心病后的第二大疾病负担源。,抗抑郁药物的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,non-selective tricyclic AD,selective serotonin re-uptake inhibitor,SNRIs,serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor,mono-amine oxidase inhibitor,MAOIs,Offering new therapeutic approaches for depression,noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA,Tolvon Selective noradrenergic antidepressant,抑郁症诊断和治疗的进展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治疗,诊断,广谱作用,选择作用,多重作用强化治疗,情绪症状,抑郁/焦虑症状,抑郁/焦虑/躯体症状,心境与单胺介质关系的假设,NE,DA,警觉,焦虑 易激惹,冲动,快感 欲望,动机,性 食欲 攻击,认知 心境 情绪,5-HT,Adapted from D. Healy and T. McMonagle, J. Psychopharmacology 11(s4):S25-S31, 1997. Since fluoxetine affects multiple monoamine domains, it may have an additive effect.,现有治疗选择 作用于一种或两种神经递质,单一作用物质,双重作用物质,新型抗抑郁药的创新点,疗效方面 疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。,不良反应方面 减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5羟色胺综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合症”等不良反应的可能性，增加治疗的依从性。 药物相互作用方面 减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等。,度洛西汀的研发及应用简介,度洛西汀研发历程,礼来公司（Eli Lilly）开发 。 美国FDA和欧盟2004年8月相继批准上市。 国内由上海医药工业研究院与上海中西制药有限公司研制 ，2006年1月2006年6月进行了II期临床研究。并于2008年元月在中国正式上市，是国内唯一的生产厂家。,度洛西汀 平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究： 度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再摄取 度洛西汀与5HT/NT转运体有高度亲和力 度洛西汀与其它神经递质没有显著亲和力,度洛西汀 对单胺再摄取转运蛋白具有高亲和性,度洛西汀、文拉法辛对NE和5-HT转运蛋白结合抑制,Ki：抑制常数，表示与载体结合的能力。Ki值越小，与载体的亲和力越大； NET：NE再摄取转运蛋白； SERT：5-HT再摄取转运蛋白。,Bymaster 2001,度洛西汀 平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据),五羟色胺,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,% 5,-,HT 基线水平,0,100,200,度洛西汀,*,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,% NE基线水平,*,去甲肾上腺素,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,300,*p0.013 in doses compared to baseline.,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,度洛西汀 有效作用于临床前研究中的持续性疼痛,总的舔爪时间(晚期),Iyengar 2004.,高剂量,1,10,100,0,25,50,75,100,空白对照,*,*,*,*,*,*,*,125,*p0.05 vs. vehicle,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑,药物 (mg/kg),% of vehicle control,疼痛行为减少,Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9,药理学特点,对SERT的亲和性高于NET 较文法拉辛低的NET与SERT结合率比，相对地平衡5-HT和NE再摄取的抑制。 极低的M、H受体影响，发生不良反应的风险低 不抑制单胺氧化酶（MAO） 有效作用于各种临床前持续性疼痛模型,治疗第2周开始， 度洛西汀即可显著改善抑郁症状,Brannan 2005.,主要疗效指标：HAM-D17总分,度洛西汀 对抑郁各程度具有疗效,4项研究的汇总分析,Sheltion. 2007.,治疗第1周开始 度洛西汀即显著改善精神性焦虑,Hirschfeld 2005.,度洛西汀对精神性焦虑的疗效 (HAM-D17第10项),与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑,治疗第2周开始 度洛西汀即显著改善焦虑因子分,Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315,度洛西汀对焦虑的疗效 (HAM-D17第10-13, 15, 17项),焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力 与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的焦虑,度洛西汀 60mg QD提高临床治愈率,Brannan. 2005.,Baseline disease severity HAMD17 total score 15 Remission is defined as a HAMD17 total score 7,1,2,3,4,0,5,6,7,8,9,50,40,30,20,10,0,预测临床治愈的可能性 (%),*,周,获得临床治愈的可能性 (2项研究的汇总分析),42.9,21.4,0,10,20,30,40,50,第9周,临床治愈的可能性 (%),度洛西汀 60mg QD (n=244),安慰剂 (n=251),更高临床治愈率,度洛西汀 长期治疗可预防抑郁症复发,安慰剂,度洛西汀（60mg）,Log-rank test：P=0.004,50 40 30 20 10 0,复发率（%）,维持时间（天）,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210,6个月的复发率 (%),度洛西汀的复发时间显著慢于安慰剂 度洛西汀治疗的患者复发人数显著少于安慰剂治疗的患者 复发定义为 CGIS评分比12周时增加2分，同时符合DSM-IV抑郁症诊断标准,Perahia . 2006,度洛西汀 60mg QD (n=132),安慰剂 (n=137),* p0.05,度洛西汀 有效治疗老年抑郁症患者,HAMD17 总分 LS平均改变,-10,-9,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,*,*,*,患者年龄 65岁; 平均年龄为73.33岁 (SD=5.73),周,改善,* p 0.001 vs placebo,Raskin 2007,度洛西汀 快速缓解躯体疼痛水平,* p0.05 * p0.005 BPI=简明疼痛量表,1 2 3 4 5 6 7,度洛西汀 60mg QD （n=132）,安慰剂 （n=136）,BPI评分自基线的平均改变值,*,*,*,周,0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5,治疗的第1周，奥思平显著缓解抑郁躯体疼痛水平,1 Mallinckrodt CH, et al. 2006. 2 Brannan SK, et al. 2005.,度洛西汀 显著改善抑郁伴随的疼痛性躯体症状,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,整体疼痛 背部疼痛 头痛 肩部疼痛 醒时疼痛 日常疼痛,* 1,2,* 1,2,* 1,* 1,* 1,度洛西汀 60mg QD （n=241）,安慰剂 （n=248）,VAS记分自基线的评价改变,2项研究汇总分析,1 Mallinckrodt CH, et al. 2006. 2 Brannan SK, et al. 2005.,* p0.05 * p0.005 1 研究1中， p0.05 2 研究2中， p0.05,度洛西汀 显著改善躯体疼痛对患者的生活影响,* p0.05 * p0.005 BPI=简明疼痛量表,0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,BPI干预量分改变（%）,*,*,*,*,*,*,度洛西汀 60mg QD （n=132）,安慰剂 （n=136）,一般活动 情绪 行走能力 正常工作 关系 睡眠 享受生活,1 Mallinckrodt. 2006. 2 Brannan. 2005.,度洛西汀 改善躯体疼痛症状提高临床治愈率,Fava. 2004.,临床治愈定义为HAM-D17 总分 7 疼痛性躯体症状的改善通过整体痛感VAS量表评估,度洛西汀 vs.SSRI : 6 项固定剂量研究的汇总分析,0,10,20,30,40,50,60,SSRI: Fluoxetine and paroxetine (20 mg/day) NNT = Number Need to Treat,p.05 v. placebo p=.013 v. SSRI,安慰剂 (N=507),SSRI* (N=423),度洛西汀(N=697),安慰剂 (N=289),SSRI* (N=245),度洛西汀 (N=429),临床治愈率 (%) HAM-D 7 (8周研究),*,*,*,* ,Thase. 2003.,疗效的总结,度洛西汀能有效治疗抑郁症 根据HAMD17 总分，疗效优于SSRIs 与文拉法新的疗效相似 长期治疗有效 对老年患者疗效确切 显著改善精神焦虑 抑郁症患者主诉以躯体症状为主，且绝大多数与疼痛相关 改善抑郁患者的疼痛性躯体症状可获得更高的临床治愈率 度洛西汀显著改善抑郁症伴随的疼痛性躯体症状,度洛西汀 治疗期间出现的不良反应*,* All events that occurred in duloxetine-treated patients at a rate 5%, and 2x the rate for placebo,恶心,口干,疲乏,头晕,便秘,嗜睡,出汗,食欲下降,治疗期间出现的不良事件发生率 (%),Hudson. 2005.,Overall discontinuation due to adverse events was 9.7% vs 4.2% for duloxetine and placebo respectively (p0.001). Nausea was the only adverse event with an incidence significantly higher than placebo (p0.01),7,6,4,5,4,3,2,2,20,15,8,9,11,7,6,6,0,10,20,30,40,50,安慰剂 40-120mg/d (n=777),度洛西汀 (n=1139),8项研究的汇总分析,恶心是最常见的不良反应 为时短暂，多为轻中度,Greist. 2004.,重度 2%,轻度 23%,中度 13%,无 62%,患者给予度洛西汀60 mg/天 (n=251; 2项研究的汇总数据),在报告恶心的所有患者中，约94%称恶心是轻中度的 恶心主要出现在治疗后的一周内，随着继续治疗而很快消失 (平均持续时间为7天),骤然停药, 在度洛西汀治疗人群中发生率 2%，并且2倍于安慰剂组的不良反应,12.4,5.9,5.3,2.9,2.0,0.8,0.3,0.8,0.3,0.5,0,10,20,30,40,头晕,恶心,头痛,感觉异常,失眠,撤药出现的不良反应发生率,(发生率2% ，且2倍于安慰剂组),度洛西汀 (n=490),安慰剂 (n=380),* p0.05 vs placebo,*,*,*,*,*,9项研究的汇总分析,注意：如果治疗超过一周后停用，通常建议用不低于2周的时间逐渐减量直至停药，以减少撤药反应,Perahia. 2005,度洛西汀 对抑郁症患者心血管的影响,平均改变,卧位收缩压 (mmHg),卧位舒张压 (mmHg),-1.5,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,度洛西汀,安慰剂,p0.001,p=0.099,平均改变,-1.5,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,心率,p0.001,平均改变,-1.5,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,校正后的QT 间期,p=0.153,n= 1,116,n=757,n= 1,116,n=757,n= 1,116,n=757,n=320,n=167,8 项研究的汇总数据,3项研究,8 项研究,度洛西汀持续高血压发生率非常低 度洛西汀 (n=1,139), 14 (1.3%) 安慰剂 (n=777), 6 (0.8%),Hudson2005.,度洛西汀 体重的平均改变,6个月后，度洛西汀治疗组的平均体重改变与安慰剂组没有显著差异。 在抑郁症的安慰剂对照研究中，度洛西汀 vs 安慰剂的不良反应包括：食欲减 退8% vs 2%，体重减轻 2% vs 1%,Wise. 2006.,度洛西汀 性功能改变比帕罗西汀少,0,10,20,30,40,50,60,70,治疗引起的性功能 障碍可能性(%),0,10,20,30,40,50,60,70,女性患者,男性患者,安慰剂,度洛西汀 (40120 mg/day),帕罗西汀 (20 mg/day),* p0.05 vs 安慰剂,* p0.001 vs 安慰剂, p0.05 vs 帕罗西汀,*,*,*,n=75,n=127,n=50,n=57,n=52,n=114,治疗引起的性功能 障碍可能性(%),Delgado. 2005.,吸收与分布,吸收 口服后吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收 食物影响： 进食不影响Cmax，但可使达峰时间延迟至10小时，吸收程度略微下降10% 服药时间影响： 晚上服药比早晨，吸收滞后3小时，表观清除率增加1/3 分布 表观分布容积1640升， 度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(90%)， 肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率,峰效应时间与维持时间,血浆达峰时间：6小时 达到稳态时间：3天 外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时),代谢与排泄,代谢： 通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢 无具有临床意义的活性代谢产物 排泄： 约1%口服剂量以原形经尿液排泄 约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄 约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄,特殊人群药代动力学,性别：男女性别无差异 年龄： 25-75岁，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1% 但无需根据年龄调整剂量 肾功能不全： Cma