3[1].高危手术患者的目标导向治疗：一项15年的随访研究.docx

高危手术患者的目标导向治疗：一项15年的随访研究intensive care med (2010) 36:13271332摘要 目的：围手术期的目标导向性治疗已被证实能改善患者的短期预后。本研究目的评估目标导向性治疗对于高危手术患者长期存活率的影响。方法：随机对照研究，入选患者，随机分组，并随访15年，评价手术后的存活时间，并分析延长存活时间的相关因素。 结果：107例患者中的106例数据进行统计，15年后，试验组11例（20.7%）存活，而对照组的4例（7.5%）存活（p = 0.09），试验组的存活时间增加了1107天（1781 vs. 674天，p=0.005），其相关因素：年龄风险比（hr）1.04(1.02-1.07),p0.0001， 目标导向治疗组hr 0.61(0.4-0.92)，p=0.02，避免严重术后心脏并发症hr 3.78(2.16-6.6)，p=0.007。结论 重大外科手术后的长期存活率和多种因素有关，包括患者的年龄、避免术后并发症。围手术期间短期的目标导向性治疗可以延长存活时间，可能是由于减少围手术期的并发症。关键词：长期预后 外科手术 血流动力学介绍重症监护是一种昂贵而紧缺的医疗资源，其可以为患者提供各种支持，但在患者康复方面并不被看好。由于重症监护较少可以完全治愈患者，因此这些干预能否影响或者改变使得患者发病的潜在生物学仍不太清楚。许多高危手术患者在围手术期转入重症监护病房，其中部分是由于手术过程过于复杂，但大多通常是由于多种疾病限制了患者的生理储备功能，导致其较正常术后患者有更高的发病率与死亡率。术后患者的治疗主要集中于心血管和呼吸状态的改善，同时提供足够的镇痛治疗，而在这些方法中目标导向性治疗越来越多地提供一系列合理治疗的目标。许多研究证实围手术期的目标导向性治疗可以减少与手术过程相关的并发症发病率和死亡率，然而很少有研究随访这些患者28天后死亡率或者深入探讨该流程是否有助于康复进程、减少并发症或改变潜在的生物学并对生存率有长期的影响。本研究的假设是围手术期的目标导向性治疗能够减少短期内的并发症和死亡率，但似乎并不能改变疾病，因此使得最终的生存率仍未显著改变。针对此假说，我们决定开始统计15年的随访分析，资料来自icu围手术期患者的随机对照研究，预测短期的死亡率会随着该流程提高，但是长时间后这种效应会因为潜在疾病对于生存期限的影响而逐渐降低。方法本研究经旺兹沃思研究伦理委员会批准，但未联系患者或家属。本研究随访了从1990年11月到1992年5月在圣乔治医院的一项随机对照试验中的患者，该研究主要研究高危手术患者增加氧输送后的影响。其中107例患者随机分为术前接受目标导向性治疗以增强其心肺系统而实现全身组织氧输送600ml/(min m2)或者接受在当时医疗和护理水平下最好的围手术期治疗。在我们的研究中，所有患者的生存状态和死亡日期的出处都由国家医疗服务系统中每个患者的住院记录决定，也包含运用nhs特殊的数字作为识别码在nhs注册数据库的问卷。这些数据通过与英国国民的出生，死亡及婚姻登记处的死亡日期交叉检查而证实。数据分析所有正态分布的数据采用平均值（标准偏差）或中位数（四分位距）表示。利用dagostino-pearson检验检查正态性性。离散变量的差异性通过fisher准确性检验检查，生存率分析根据15年中入组患者的日期而建立kaplan-meier曲线表示。生存率曲线之间的差异性通过log-rank来表示。利用cox回归曲线模型评价与生存率单独有关的因素，并检验以下变量是否与生存率密切相关，包括年龄、体重指数、围手术期apache评分，研究分组、住院时间、围手术期并发症进展、手术后的混合静脉血氧饱和度、氧输送以及乳酸。另外上述任何一项变量与生存率的关联性小于0.05就纳入到cox多元回归分析中。为了确定先前研究证实的短期生存益处对长期生存率的影响，在随机分组28天后重复进行生存率分析，以风险比和95%可信区间来表示这些数据。结果107患者被纳入原始研究及28天死亡率的目标治疗分析。该研究在早期被当地研究伦理委员会停止，纳入的107位患者中试验组28天死亡率有明显的降低。试验组接受了围手术期全身氧输送达到600ml/(min m2)治疗，全身氧输送水平在试验组显著增高，试验的细节资料可在原始文献中得到。随机分组时，两组之间的基础资料、手术类型和数量、特异性高危标准等方面都无明显差异。血管外科和中上腹部手术中试验组和对照组的组成是相似的，值得注意的是两组之间含有相似的高危手术患者。随机分组的生存率分析在长期随访研究中，可得到107位原始患者中106患者的数据，1例试验组患者在随访中丢失，每组研究中包含了53位患者。随机对照分组15年后在试验组有11位患者存活，对照组4位患者存活。试验组患者的15年随访生存率曲线显著增高（图1），其平均生存天数增加了1107天1781比674天，hr 1.8(95% ci 1.2-2.8),p=0.005，或仅仅三年（表1）。图1 两组患者的kaplan-meier生存率分析表1 以生存天数表示的数据结果，包括心率和95%可信区间综合分析患者的所有资料，术后并发症的进展对于患者的长期生存率有显著影响。进一步分析显示，未发生术后并发症的患者有明显的生存优势1,993 vs. 542天，hr 2.0 (95% ci 1.33.0),p 0.0001，存在肾功能不全的患者生存期限都没有超过2000天，而有心血管疾病的患者未超过3000天（图2）。对照组患者若在围手术期无并发症则有明显延长的生存期限，而试验组并未看到此种现象（图3）。图2 根据患者28天后是否存在严重并发症随机分组的生存率分析：a 任何并发症 b 心脏并发症 c 呼吸系统并发症 d肾脏并发症图3 根据随机分组28天内是否发生并发症的生存曲线分析：a 对照组 b 试验组以下因素在单变量分析中与患者的生存率密切相关：年龄、体表面积、术后基础apache评分、研究分组、术后并发症的进展、手术类型、术后基础氧输送指数。在利用cox回归图的多元回归分析中，以下变量与患者的生存率单独先关：年龄风险比（hr）1.04(1.02-1.07),p0.0001，随机分配到研究中的目标导向组hr 0.61(0.4-0.92)，p=0.02，避免严重的术后心脏并发症hr 3.78(2.16-6.6)，p=0.007。随机分组后28天的生存率分析随机分组后有15位患者死亡，28天时试验组有50位患者，对照组有41位患者的数据能够得到。15年时试验组有11位患者，对照组有4位患者仍然存活。试验组生存率的增高并不显著（图4），和对照组相比，试验组平均生存期限从1409增加到1836天。随机分组28天内严重并发症的发生对长期生存率有重要影响。患有并发症的患者和无并发症的生存天数的比较为363天比2839天。患有心脏病并发症的结果最差，平均生存天数从3361天减少到1712天。cox回归分析显示一下因素单独与降低生存率有关：年龄风险比（hr）1.04(1.02-1.07),p0.0002，术后是否有严重的心脏并发症hr 2.50(1.2-5.2),p0.013图4 随机分组28天后两组之间的生存率分析讨论本研究有关围手术期氧输送随机对照临床试验的长期随访研究证实了接受目标导向性治疗的患者长期生存率有所提高。就像生存期限对资源成本的的影响，当评估短期干预措施的经济效益时会受到一定的限制，也对未来研究以及手术患者重症监护评估具有提示作用。这些结果显示了目标导向性治疗对于心血管系统疾病的患者有长远的生存益处，其术后15年存在有两倍的生存率，并且这一结果在所有阶段都是有效的。我们的结果显示这种生存率优势主要是因为在目标导向治疗组起始治疗可以减少术后并发症的发生，特别是对于一些无心脏并发症的患者会更加受益。随机分组后生存率曲线是存在显著差异，说明干预措施较先前想法有更好的效果。为了证实这一观点，我们重复了28天生存率的分析。由于两组之间并不完全相同以及其他混杂因素可能掺入试验，但此结果仍有显著的提示性。术后28天的生存曲线没有显著差异，可能的原因是如果试验中的干预组仅仅延长了死亡时间，那么28天后的分析就会显示出死亡率的增加，也就是说患者早晚都难以避免死亡。我们无法去识别哪位患者仅仅是延迟死亡，尽管试验中生存曲线不是显著不同，同时提示相反作用，但是目前治疗导向治疗组显现的优越性提示短期治疗的好处在整个15年的随访研究中都是存在的。我们的研究发现了有三种因素与患者的长期生存益处有关：年龄、随机分组类型和避免术后严重的并发症。这三种因素互不排斥，相互独立。例如，试验组的患者有较少的并发症，因此结果较好；避免并发症对于生存时间有重要影响，即使患者接受了标准的监护治疗。更重要的是，在至少有一种并发症的患者组，目标导向治疗组在28天后仍有良好效果，这也是重要的发现。确实，当不可能100%预测患者是否出现并发症时，目标导向性治疗即使不能完全避免并发症的发生，但对于长期生存率也有积极作用。我们的研究和一些大型研究的结果相吻合，这些研究尽管没有采取目标导向性的血流动力学流程，但也进行了术后30天的随访。重大手术后死亡率的定义是明确的，但是围手术期数据的定义和采集与手术技术和规范比较含糊。目前发达国家手术后并发症的发生率在3-17%之间。2004单手术后并发症的治疗就为美国医疗系统增加了250万美元的花费，值得注意的是在过去的几年对术后并发症所引起的长期健康问题的定义，因为这些并发症可能缩短生存期限。2004年，khuri等报道了超过105000退伍军人患者，同时作为国家外科治疗提升项目的一部分（nsqip），显示任何发生围手术期并发症的患者平均生存期限会降低69%。术后30天并发症的发生率在预测重大手术后长期生存率方面比任何术前或术中的因素都重要，即使是排除了30天死亡患者。尽管有大量的研究来阐述，不同的手术或并发症有相同的作用，提示围手术期并发症对长期生存率有着一致的负性影响。并发症的本质和手术过程的类型都以生存率预期值被影响的程度来反应。但是，最近一项超过10500位患者的研究显示即使围手术期器官功能障碍完全被解决，仍然会对长期生存率产生影响。努力去减少围手术期并发症以实现手术结果和生存期限的想法是不合逻辑的。在理解我们的研究结果时需考虑一下重要的限制性。首先，由于对照组的死亡率超过了限制因此在研究早期被停止，仅仅有107位患者入组，这就限制了我们数据的说服力。第二、原始研究没有30天死亡率，也没有为长期的随访而设计。第三、每位患者的