四种碳青霉烯类药物的比较.doc

四种碳青霉烯类药物的比较比较项目亚胺培南：西司他丁（1：1）(泰能)帕尼培南：倍他米隆( 11)(克倍宁)美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）药理作用与青霉素结合蛋白(PBPs) 结合阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁,不受此类药物的影响,具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小， MIC与 MBC 非常接近，为时间依赖性且具有PAE,当超过一定血药浓度时PAE则不再延长。上市时间美国Merck 公司1979研制， 1985年首次在德国上市日本三共制药公司1983开发,1993 年首先在日本上市日本住友制药株式会社开发，1994 年首先在意大利上市美国Merck 公司研制开发，1998 年首次在美国上市结构特点与-内酰胺类的区别：在青霉素类化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐-内酰胺酶），6 位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐-内酰胺酶）1，C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高）2，C-6位上反式羟乙基侧链，-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起：耐-内酰胺酶，3，C-4 位上有-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1) 的结构，增加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。（亚胺培南、帕尼培南无）4，亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团-抑制革兰阳性菌的活性碱性基团抗革兰阴性菌活性。（G-,G+菌的平衡）结构区别C4，C2无取代基团，对DHP-1不稳定。C2 位有(乙酰亚胺吡咯3 基) 硫健取代,增加了对肾脱氢肽酶的稳定性 。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积,并导致肾小管坏死C4 位有-甲基,增加对DHP-1的稳定性,第1 个不需配用酶抑制剂C-4有-甲基，SH 侧链的2 (3 羧基苯基) 氨基 碳基吡咯烷,使该化合物有较高的蛋白结合率,半衰期延长，脱氢肽酶（质量比11）西司他丁作为肾脱氢肽酶的抑制剂,可完全阻止其在肾内代谢提高疗效并降低降解产物肾毒性,对DHP-1稳定，倍他米隆为有机离子转运抑制剂，减少帕尼培南在肾皮质中的蓄积C-4有-甲基，对DHP-1稳定，C-4有-甲基，对DHP-1稳定中枢毒性反应率较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗,且不得与阿昔洛韦联用。机制：抑制脑内GABA与其受体结合，导致肌颤、肢体抽动、惊厥、癫痫等中枢毒性反应。发生率与剂量和速度相关，用量大（4 g/d），滴速快，特别是老年人、有中枢神经系统疾患基础、肾功能不全或有癫痫史者更易发生。较少（0.1%），用于中枢感染较少（0.1%），用于中枢感染。FDA已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗。但与疫苗合用可使疫苗失败,与丙戊酸钠合用,导致癫痫发作较少，未推荐用于中枢感染 神经和肾毒性比较C-3碱性最弱，神经和肾毒性最小抗菌谱共性抗菌谱广,对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA、嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对产ESBL稳定，可作为首选。G+（强于克倍宁）+G+球菌（MSSA）+（强于泰能）+肠杆菌+较强+厌氧菌(强于甲、克林、氯霉素)+肠球菌耐药铜绿（AMP-c除外）+无效嗜麦芽耐药非典型病原体无效MRSA/MRSE对酶不稳定，不敏感ESBLs稳定，为产ESBLs 菌株的首选药AMP-c（部分沙雷菌、脆弱拟杆菌）不稳定适应症腹腔内感染；下呼吸道感染；泌尿生殖道感染；生殖系统感染；脓毒血症（不宜用肌肉注射剂型）；骨关节感染；皮肤软组织感染；心内膜炎呼吸系统感，腹腔感染，泌尿、生殖系统感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染，败血症、感染性心内膜炎，化脓性脑膜炎等肺炎及院内获得性肺炎，败血症、细菌性脑膜炎，尿路感染，腹腔内感染，妇科感染，皮肤及软组织感染。腹腔内感染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感染；皮肤软组织感染，在新的感染治疗指南中厄他培南可以作为单药经验性治疗的选择。用法用量对于医院内感染的轻度病人，亚胺培南的用量为每6 小时250 m g，中度感染为每6 小时8 小时500m g，严重感染为1 g，q 8 h。儿童每次12.5mgkg- 1 。每日最高剂量4g给药量为0.5g ,每日2 次,静滴。重症及难治性感染增至每次1g ,每日2 次,静滴。每日最高剂量2g ,每次静滴需30min 以上。儿童1020mg kg - 1 ,每日24 次,静滴。每次0.5g1g ,每6h8h 1次,静滴。儿童为每6h8h 1 次,每次 10-20 mgkg - 1该药不仅可静脉滴注，还可以肌注给药每次1.0g ,每日1 次,静滴。肾功能损伤者为每日0.5g,输注时间为30min。不能用含葡萄糖溶液稀释耐药机制1. 产生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯类药物；2. 外膜孔蛋白减少或丢失3. 主动泵出系统过度表达4. 青霉素结合蛋白改变。n 其中碳青霉烯酶的产生是细菌对该类药物的主要耐药机制。n 铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药产生耐药的主要是外膜孔蛋白的缺失,其次是- 内酰胺酶的水解作用内毒素诱导较弱强强强T1/21 h左右1 h左右1 h左右4 5 小时，Qd临床特点针对产ESBL s菌感染的治疗，临床主要推荐使用碳青霉烯类药物,除了针对泌尿系感染,而且对喹诺酮类敏感,一线治疗首选喹诺酮类,而对菌血症、HAP及腹腔内感染,则首选碳青霉烯