MMF在风湿科的应用（888）.ppt

MMF在风湿科的应用,聊城市人民医院 风湿免疫科 石颜军,1,风湿类,免疫抑制剂分类,肾上腺皮质激素：可的松、强的松 钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506 嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；,2,风湿类,免疫抑制剂的作用机制,第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂 第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。,3,风湿类,免疫抑制剂的作用机理,第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。,4,风湿类,吗替麦考酚酯（MMF）,霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性,霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂,5,风湿类,活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。 MMF,MPA,阻止T和B 淋巴细胞的增殖,抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路,6,风湿类,吗替麦考酚酯的体内代谢,吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。 分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。 代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。 清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。,7,风湿类,高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。,作用机制,高特异性抑制T，B淋巴细胞,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,8,风湿类,MMF的作用途径,干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,霉酚酸,IMPDH,PRPP合成酶,鸟嘌呤,HGPRT酶,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,IMPDH,PRPP合成酶,其他体细胞,次黄嘌呤 核甘酸脱氢酶,黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶,9,风湿类,抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,作用机制,其他作用,10,风湿类,MMF的临床应用,移植,肾小球疾病,重症肌无力,风湿免疫病,肝移植； 肾移植； 心脏移植,范围广泛,肾病综合征 IgA肾病,狼疮肾炎 系统性硬化症 炎症性关节炎 系统性血管炎 肺间质病变,11,风湿类,LN骁悉维持治疗,TM Chan 2005年在LUPUS狼疮杂志上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月 结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。 2 Contreras2004年在新英格兰杂志上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。 结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全,12,风湿类,增殖性狼疮肾炎的维持期治疗,13,风湿类,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,诱导缓解期 维持治疗期,14,风湿类,MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎,140例 III, IV, V型病人 (24周试验) MMF (71人) CTX (69人) 12周时： - 完全缓解 16 4 - 部分缓解 21 17 - 死亡 0 3 - 严重感染 1 6 结论： - MMF较CTX在诱导缓解中更有效， MMF严重感染更少,Ginzler et al. NEJM 2005,15,风湿类,MMF在LN诱导缓解中的作用,方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究） 268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例） 两组病人的基线资料匹配 结果： MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效 狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性 短期随访：MMF与CTX相当 长期随访：MMF明显好于CTX,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,16,风湿类,b Reported as events per patient-year,6-12月随访期间不良反应的比较,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,17,风湿类,小结： MMF诱导LN缓解,疗效：与CTX相比 MMF诱导缓解作用优于CTX MMF降低死亡或终末期肾病的复合终点 不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见,无严重肾功能损害LN患者， 可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物,18,风湿类,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,诱导缓解期 维持治疗期,19,风湿类,MMF在LN维持缓解中的作用,59例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似 诱导缓解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉) 维持治疗：随机分组，1-3年 每3月一次静脉CTX 硫唑嘌呤 (1-3 mg/kg/日) MMF (0.5-3g/日),Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,20,风湿类,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率,AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例) 受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%),硫唑嘌呤,MMF,CTX,21,风湿类,无死亡或慢性肾衰发生的存活率,72月随访,MMF,硫唑嘌呤,CTX,不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于CTX； MMF优于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,22,风湿类,维持治疗期间无复发率：MMF优于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,MMF,硫唑嘌呤,CTX,累计无复发存活率,23,风湿类,MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件发生率,24,风湿类,小 结,对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者,CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全,25,风湿类,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素,诱导缓解期 维持治疗期,26,风湿类,MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎 - 从诱导缓解延续至维持治疗,IV型狼疮肾炎病人64例 （MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点） 50例为新初治 (每组25人)，14例为复发病人 随机分组 MMF 组 33例（2.0g/日） CTX-AZA组 31例（2.5 mg/kg） 观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、 终末期肾衰或死亡的复合终点,Chan, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,27,风湿类,诱导治疗缓解,缓解率：两组相似 到达完全缓解时间：两组相似 达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA相当,28,风湿类,激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应,29,风湿类,吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究,中华内科杂志2002年7第41卷第7期,方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)， 均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎； 激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例 治疗方案：激素 + MMF（0.52.0 g/d） 随访时间6个月,黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等,结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的 活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免 疫球蛋白及补体沉积,30,风湿类,吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究 吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春,随机开放多中心，27例患者 用药：MMF 1.5 g 2.0 g/d，分两次服用 泼尼松起始剂量为1.0 mg(kgd)，6周后减量 治疗第6个月时维持剂量1015mg/d； 观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白 肾功能、抗dsDNA、补体C3 患者存活率及不良反应,中华临床免疫和变态反应杂志,31,风湿类,MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率,27例患者均存活 存活率100%,结论：MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN,32,风湿类,MMF治疗的临床特点,机理独特，疗效确切 狼疮肾炎的诱导缓解维持治疗 安全性相对好 与其它免疫抑制剂相比，MMF 肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低 感染机会少 诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素 无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用,Sollinger H W, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study. Transplantation.1992;53: 428-31,33,风湿类,结论,在LN的诱导缓解治疗中疗效至少与CTX相当 在维持治疗中与CTX相比降低了发生不良反应的风险，可作为CTX的替代药物 2002年EULAR对于LN治疗指南已将MMF、硫唑嘌呤取代CTX成为维持期治疗的推荐药物 2011年ACR将MMF作为LN诱导期治疗的推荐用药,34,风湿类,LN治疗方面EULAR与ACR的异同,ACR 依据医生临床经验决定肾活检的时机 依据种族选择不同的CTX诱导方案 MMF、CTX联合激素是LN诱导改善的主要治疗方案 AZA和MMF可用于维持改善治疗,EULAR 出现任何肾脏受累迹象均应早期肾活检 将MMF列为大多数III-IV型LN患者免疫抑制剂初始治疗的首选药物 推荐低剂量静脉CTX联合激素用于III-IV型LN 患者 认为AZA较多的复发风险,35,风湿类,系统性血管炎,Stassen 、Latron等研究表明MMF联合激素主要用于ANCA相关性血管炎的治疗，尤其对CTX不能耐受的病人。但是在维持治疗阶段MMF和激素减量可能导致疾病的复发。,36,风湿类,结缔组织相关的肺间质病变,多为小样本回顾性研究 结论：有助于改善患者的症状，大部分患者肺功能保持稳定，减少激素的用量，总体耐受好。,37,风湿类,系统性硬化症,172例PSS回顾性分析，109例接受MMF治疗，发现MMF治疗的患者发生肺纤维化的几率降低，五年生存率更高 Derk 一项前瞻性研究15处于皮肤肿胀期的PSS使用MMF12个月，治疗超过3月的患者，经罗南评分硬化改善，外周血管受累和总健康状况有明显改善，肺功能有改善趋势。,38,风湿类,吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及 安全性,方法：82例RA患者随机分成3组，三组患者在年龄，性别，病情等方面无显著性差异。 用药方法：A组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日1 次，疗程4周。 B组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日1次，加泼尼松10mg 口服，每日1次，疗程4周。 C组：甲氨蝶呤10mg口服，每周1次，加泼尼松10mg 口服，每日1次，疗程4周。,39,风湿类,吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性,40,风湿类,吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性,疗效评价：经药物治疗四周后观察到：A组30例患者中显效5例，有效12例总有效率57%。B组25例患者中显效6例，有效13例总有效率76%。C组27例患者中显效5例，有效14例总有效率70%。A组B组差异显著，B组C组无明显差异。（无统计学意义）,41,风湿类,吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性,42,风湿类,吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性,毒副反应：在治疗过程中 A组不良反应轻微，2例有轻度恶心，经对症处理均能坚持用药，整个过程均未发现肝肾功能损害，血