IgA肾病（888）.ppt

IgA肾病,IgA肾病,概述 病因及发病机制 临床表现 实验室检查,病理表现 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,IgA 肾病的定义及概述,IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积（免疫病理） IgA肾病是一组临床、病理表现多样 原发性肾小球疾病,1969由Berger首先描述,定义,IgA肾病是指在肾小球系膜区IgA或以IgA沉积为主的原发性肾小球疾病，其病理改变和临床表现多种多样，常见而典型的病理改变是肾小球系膜增生；几乎所有的患者均表现有血尿，而IgA肾病是肾小球源性血尿最常见的病因。,肾小球系膜区IgA沉积还可见于过敏性紫癜、酒精性肝硬化、系统性红斑狼疮等疾病，诊断为原发性IgA肾病时，必须排除这些继发性IgA肾病，此外，近年来发现部分IgA肾病患者有家族性或遗传倾向。,IgA肾病的发病概况,IgA肾病人群发病率估计 25-50/100,000 尸解报告(新加坡) 2-5%,primary gn % 日本 47.4 % 新加坡 45% 香港 35% 泰国 18.8% 沙特阿拉伯 13.6% 印度尼西亚 9.5%,IgA 肾病在亚洲各国的发病情况,2000年,% primary gn Incidence(pmp) Population (mil.) 意大利 35.9 8.4 57 西班牙 24.7 7.9 40 法国 33.4 27 0.4 荷兰 22.5 19 0.3 芬兰 53* 220 * 0.3,* 19-20 岁的青年,IgA 肾病在欧洲的发病情况,IgA 肾病在中国的发病情况,调查地 原发性 IgAN 肾病患者数 % 北大医院儿科 (1987) 75 19.9 中山医院儿科 (1987) 54 31.4 北京协和医院 (1987) 250 20.0 南京金陵医院 (1989) 1001 32.1 北大医院肾内科（2002） 1191 45.2,1. 肾活检指征 2. 免疫荧光技术 3. 地域 ？ 4. 种族 ？,IgAN 在世界各国发病率不同的原因,IgA 肾病的病因及发病机制,IgA 肾病的病因及发病机制,引起肾小球系膜区IgA沉积的病因： 原发性IgA肾病 继发性IgA肾病 家族性IgA肾病,IgA 肾病的病因及发病机制,1.从IgA的糖基化结构异常认识可能参与致病的IgA 2.从肾脏系膜细胞角度认识IgA肾病 3.从遗传的角度认识IgA肾病 4.从感染、扁桃腺的角度认识IgA肾病,IgA 肾病的病因及发病机制,目前IgA肾病确切的发病机制尚未阐明，多种因素在其发病的多个不同环节中发挥作用。而其中致病性IgA1分子的形成可能是IgA肾病发病的始动环节以及有别与其他肾小球疾病发病机制的关键环节。,IgA 肾病的临床表现,IgA 肾病的临床表现,IgA肾病的临床表现多种多样，许多患者没有明显症状并且没有意识到有任何问题，可能仅在常规筛查或检查其他疾病是被疑及而进一步肾活检确诊。约20%的IgA肾病患者以严重氮质血症就诊。但是，也有少数患者可能表现为急性进展。IgA肾病主要包括以下几种临床类型：,前驱感染,80%有前驱感染 前驱感染后1-2天很快出现肾炎表现 20%无明显前驱感染症状,IgA肾病的临床表现,1、反复发作的肉眼血尿（30%40%） 2、隐匿性肾炎型（20%30%） 3、慢性肾炎型 4、大量蛋白尿或肾病综合征 5、恶性高血压型 6、急性肾炎型,临床表现多样,血尿,发生在上呼吸道感染（胃肠道或泌尿系感染）后数小时到12d。 多无伴随症状，少数有排尿不适，而被诊为急性膀胱炎。 肉眼血尿儿童和青少年（80%90%）较成人（30%40%)多见。 与疾病的严重程度无关。 肾脏病理一般为Lee氏分级级,隐匿性肾炎型,镜下血尿，25%伴有间断发作的肉眼血尿。 伴或不伴蛋白尿（+）。 少数有高血压。 肾脏病理一般为Lee氏分级级。,慢性肾炎型,镜下血尿伴或不伴蛋白尿（+）。 可伴有高血压。 肾功能可有下降。 肾脏病理一般为Lee氏分级 级。,大量蛋白尿或肾病综合征,肾病综合征伴或不伴有镜下血尿。 多有高血压。 部分患者表现为肾病综合征，肾脏光镜可以为微小病变或轻微弥漫增殖性肾小球肾炎。 肾脏病理一般为Lee氏分级 级。,恶性高血压型,恶性高血压。 蛋白尿（+)，伴或不伴有镜下血尿。 常合并肾功能不全。 肾脏病理一般为Lee氏分级 级。,急性肾炎型,肾功能进行性恶化，有进行性少尿。 蛋白尿（+)，伴或不伴有肉眼血尿。 多有高血压、贫血。 肾脏病理一般为Lee氏分级 级。,化验检查,30-50%病人血清IgA升高 IgA-纤维粘连蛋白复合物(+) IgA1多聚体 部分病人出现自身抗体 系膜细胞膜抗原; 单链DNA; IgA-ANCA 内皮细胞; 心磷脂; IgA-RF 食物抗体和病原抗体,皮肤病理检查,IgA沿毛细血管沉积 敏感性: 75% 特异性: 88% 常伴C3沉积 如果有其它成分沉积, 应当怀疑其它疾病,IgA 肾病的病理表现,病理表现,光学显微镜：最多见是系膜增生性病变 其它可见 轻微病变；局灶增生性 膜增殖性改变；毛细血管内增生 新月体肾炎；局灶节段性肾小球硬化 增生硬化性病变 免疫荧光：以IgA为主 电子显微镜：系膜区团块状电子致密物沉积,病理类型多样,免疫荧光检查,沉积物为IgA1多聚体 可伴少量IgG、IgM沉积 可伴纤维蛋白沉积: 常有新月体 可伴毛细血管襻沉积: 病情较重,肾小球系膜区IgA沉积为主, 可伴C3沉积,电子显微镜检查,巨块状电子致密物 系膜区 基底膜,光学显微镜检查,肾小球轻微病变 局灶节段性病变(坏死、增生、硬化) 弥漫性病变 系膜增生性病变 毛细血管内增生性病变 系膜毛细血管性病变 新月体性病变 硬化性病变 膜性肾病?,系膜增生性病变,系膜增生性病变,节段性病变,毛细血管内增生,坏死性病变,新月体形成,IgA肾病的病理分级Lee氏分级,分级 肾小球改变 小管间质改变 I 绝大多数正常，偶尔轻度系膜增宽伴/不 无病变 伴细胞增 II 肾小球示局灶系膜增殖和硬化（50%） 无病变 罕见小的新月体 III 弥漫系膜增殖和增宽，偶见小新月体和 局灶间质水肿，偶见细 粘连 胞侵润，罕见小管萎缩 IV 重度弥漫系膜增生和硬化，部分或全部 小管萎缩，间质炎症浸 肾小球硬化，可见新月体（45%） 润和纤维化 V 病变性质类似IV级，但更严重，肾小球 类似IV级病变但更严重 新月体45%,IgA肾病的病理分级Hass分级,亚型 肾小球改变 小管间质改变 I 小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段 无病变 （轻微病变） 硬化无新月体 II 小球 表现类似特发性FSGS样改变，伴 无病变 （FSGS样病变） 系膜细胞轻度增加，无新月体 III（局灶增殖 50%的肾小球细胞增生，增生最初可局 无明显病变 性肾小球肾炎） 限于系膜区，可见新月体，绝大多数III 期病变示肾小球节段细胞增生 IV（弥漫增殖 50%的肾小球细胞增殖，象III级病变 皮质小管40%的小管 性肾小球肾炎） 一样细胞增殖可以是节段性或球性，可见 萎缩或小管减少 新月体 V（晚期肾小球 40%以上的肾小球硬化，其余可表现为 皮质小管40%的小管萎缩 肾炎） 上述各种肾小球病变 小管数量减少,预后较好组,肾小球 轻度系膜细胞和基质增生 无硬化、新月体、球囊粘连 肾间质和血管 无病变,病理改变与预后的关系,预后相对较好组,肾小球 系膜细胞和基质轻度增生 硬化、新月体、球囊粘连小于10% 肾间质和血管 无病变,病理改变与预后的关系,预后相对较差组,肾小球 系膜细胞和基质中度弥漫增生 硬化、新月体、球囊粘连占10-30% 肾间质和血管 硬化肾小球周围间质细胞浸润 轻度小管萎缩 轻度血管增厚,病理改变与预后的关系,预后较差组,肾小球 严重系膜细胞和基质增生 硬化、新月体、球囊粘连占大于30%肾小球 肾间质和血管 间质细胞浸润和纤维化 小管萎缩 肾内小动脉增生明显,病理改变与预后的关系,病理改变与预后的关系,预后较差组的临床因素 年龄大 出现综合征前的病程长 大量蛋白尿 血压高,病理改变与预后的关系,预后无关的因素： 血清IgA水平 病理上 IgA沉积的密度,IgA 肾病的诊断及鉴别诊断,诊断,确诊必须依靠免疫病理结果,IgA肾病的临床病理特点,潜伏期短 30-50%病人血清IgA升高 混合性红细胞尿 腰痛多见 临床表现多样 病理表现多样 以IgA沉积为主 多种病变并存,鉴别诊断,和其它原因血尿鉴别 链球菌感染后急性肾炎 薄基底膜肾病 Alport Syndrome 与继发性肾脏IgA沉积为主的疾病鉴别 HSP 肝硬化 狼疮性肾炎 腰痛: 妇女使用避孕药,IgA 肾病的治疗原则,IgA肾病可选治疗措施,可能的病因防治 减少食物的抗原性 降低血清IgA水平 预防感染 抗生素 扁桃体切除 控制血压 ACEI/ARB应用 减少尿蛋白 激素和细胞毒药物 鱼油,IgA肾病治疗指南日本肾脏病协会,预后较好和预后相对较好组 生活注意 定期随诊 预后相对较差和预后较差组 饮食治疗 肾上腺皮质激素？ 抗凝治疗？ 抗血小板 抗高血压,IgA 肾病的治疗,由于其临床多样性，我们分以下4种情况讨论IgA肾病的治疗：,1、反复发作性肉眼血尿,使用足量抗生素，以去除潜在的微生物抗原，可有效地控制肉眼血尿和蛋白尿。 如复发血尿与慢性扁桃腺炎复发相关，有扁桃腺切除的适应症。应切除病灶扁桃腺，以达到减少抗原进入的作用。但到目前为止，尚无充分的临床前瞻性对照试验支持。,2、单纯镜下血尿和（或）微量尿蛋白,尿蛋白小于0.5g/24h，血压正常，肾功能正常时广泛一致的意见： 随诊观察，不予特殊治疗。,3、尿蛋白大于0.5g/24h或伴高血压或伴肾功能不全时：,该类患者有肾功能进展的危险因素，应干预治疗。治疗主要目标是保护肾功能。,1）ACEI和ARb ACEI能明显减慢肾功能的减退，缓解蛋白尿。ACEI已经被看作是合并高血压的IgA肾病患者的一线治疗措施。而且由于ACEI类药物减少蛋白尿的作用并不完全依赖血压的降低，因此ACEI类药物也用于血压正常，伴有蛋白尿的IgA肾病患者,ARb也被应用。如果单剂治疗后尿蛋白持续存在，ACEI和ARb两者可以合用，如果血压控制不佳，可以加用其他降压药物。 若使用ACEI或ARb后，血压已控制，而蛋白排出量仍未达到预期值时，可再加大用量。加大用量后，血压一般不会进一步降低，而尿蛋白排出量可进一步降低。,总之：对于蛋白尿超过05gd以上患者或存在高血压(13080mmHg)IgA肾病患者均应当加用AcEIARB类药物治疗。使用AcELARB无论在降低蛋白尿或是稳定肾功能方面都是受益的(A级建议)，AcEIARB在对降低蛋白尿，稳定肾功能阻止IgA肾病向EsRD进展具有重要意义。,合理应用ACEIARB包括：限制盐摄入量(6gd)，可配合利尿剂如氢氯噻嗪125-25mgd：足量使用RAAS阻断剂，在血压耐受范围内加用常规剂量2倍以上，例如雷米普利lOmgd、贝那普利20mgd、氯沙坦lOOmgd和缬沙坦160mgd以上剂量：联合ACEI和ARB类药物，有助于降低病人蛋白尿水平。,2）糖皮质激素 尽管糖皮质激素短期治疗IgA肾病患者有过争议，但是近几年的临床试验表明：对肾功能正常或轻微受损（Ccr60ml/min）IgA肾病患者，给予长期（约两年）的糖皮质激素治疗可具有保护肾功能的长期作用。尿蛋白能明显减少，并在以后一直保持低于治疗前的水平。肾脏存活率明显提高。,尽管激素用能量较大，但无明显激素不良反应发生。对肾功能已有明显损害者，使用激素的好处尚无定论，但根据经验表明，仍可试用。（北医已有实验证明有效，可以试用）,经ACEIARB治疗蛋白尿持续超过1gd的患者，建议加用激素治疗68月(A级建议)。 多项研究已证实了激素对IgAN患者降低蛋白尿和保护肾功能疗效，对于蛋白尿持续1gd患者联合激素和ACEI在降低蛋白尿和保护肾功能方面均优于单纯ACEI治疗(A级研究),最新循证医学论文证据表明糖皮质激素对于尿蛋白大于lg/d肾功能正常的患者具有降低尿蛋白及防止肾功能恶化的作用；对于肾功能不全血肌肝265mol/L(3mg/dL)的患者糖皮质激素与细胞毒药物联合应用可以明显地延缓肾功能恶化.总之目前研究结果显示对于表现为慢性肾炎的IgA肾病治疗似应更加积极。这一观点有待更多的研究证实 。,激素的使用问题,肾脏病变轻微，大量蛋白尿 使用激素可以减少尿蛋白，稳定肾功能 肾脏病变轻微，中等量蛋白尿 使用激素可以延缓肾功能进展 肾脏呈慢性病变 使用激素无效,3）免疫抑制剂：雷公藤多甙、环磷酰胺、霉酚酸酯（骁悉）等免疫抑制剂在临床治疗IgA肾病中都有应用，通常与糖皮质激素合用。,雷公藤多甙 环磷酰胺 霉酚酸酯 其他免疫抑制剂的应用： 硫唑嘌呤IgAN患者(蛋白尿lgd，血肌酐2mgd1)多项研究表明激素联合硫唑嘌呤在降低蛋白尿和保护肾功能方面并不优于单纯使用激素治疗。 环孢素A（不推荐用）,4）鱼油 是人体的必需脂肪酸。可以竞争性的抑制花生四烯酸，减少前列腺素、血栓素和白三烯的产生，从而减少肾小球和肾间质的炎症反应，减少系膜细胞的收缩、血小板的聚集和免疫性肾损害诱导的缩血管物质的产生，达到保护肾脏的作用。 但对照实验还在进行中，没有循证医学证据。我国不推荐使用。,5）抗凝、抗血小板药物： 在我国等亚洲国家常用。但以前循证医学研究并未得到证实其有效性。近年来的小样本临床试验表明对于轻度肾功能受损的IgA肾病患者，潘生丁75mg,3次/d和华法令（控制INR1.31.5）治疗组，较非治疗组能有效的稳定肾功能。,6）其他：膳食调整： 如果认为IgA肾病是膜免疫系统对一定食物抗原免疫反应的结果，那么饮食中避免这些食物就起到绝缘的作用。有学者研究，给予患者低抗原食谱，避免大多数肉、蛋、奶、麸类，患者的尿蛋白减少。重复肾活检证实，系膜区免疫蛋白沉积，C3及纤维蛋白沉积减少。,最近也有学者提出氟伐他丁治疗IgA肾病患者4个月较对照组明显减轻尿蛋白，对肌酐清除率无影响，需进一步评价。,4、合并急进性肾小球肾炎,IgA肾病患者合并急进性肾小球肾炎临床中相对少见，故尚无大量的临床对照试验。临床经验及个案表明，激素冲击治疗和免疫抑制剂治疗有效。血浆治疗有辅助疗效，但因免疫复合物在IgA肾病发病机制中的作用不明确，且费用昂贵，该治疗还值得进一步商榷。,循证医学分级系统,IgA肾病的危险因子,* 绝大多数研究多因素分析显示具有统计学意义 * 绝大多数研究单因素分析显示具有统计学意义，部分多因素分析显示有统计学意义 *多数单因素分析显示有统计学意义,DAmico G et al. AJKD 2000,肾功能 尿蛋白 病理 最强和最可靠的危险因子 治疗选择的依据,IgA肾病循证医学治疗建议,肾功能正常的IgA肾病循证医学治疗建议 尿蛋白3.5g/d病人的治疗 建议1（B） 尿蛋白13.5g/d病人的治疗 建议2（A) 建议3（A/B) 尿蛋白1g/d病人的治疗 建议4（A) 肾功能不全的IgA肾病循证医学治疗建议 建议5（A) 建议6 血管炎或新月体性IgA肾病 建议7（D) 控制血压和ACEI/ARB的作用 建议8（A) 在扁桃体切除在IgA肾病中的作用 建议9（D) 鱼油在IgA肾病治疗中的作用 建议10 其他治疗,建议1,肾功能正常，尿蛋白3.5g/d，病理类型轻 激素起始量1mg/kg/d8wks，逐渐减量，共用4-6个月 减少尿蛋白（B级建议） 肾功能保护作用不肯定,建议2,肾功能正常，尿蛋白1-3.5g/d，病理类型轻中度 强的松0.5mg/kg/d隔日给药治疗6个月，并在治疗的第1、3、5月初分别给予甲基强的松龙1g/d冲击3天 减少尿蛋白（A级建议） 保护肾功能（A级建议）,激素与ACEI类、或合用细胞毒药物或免疫抑制剂的对比研究正进行,建议3,联合环磷酰胺、潘生丁、华法林在内的三联疗法可减少尿蛋白，但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，因此不推荐使用（A级建议） 不推荐使用环孢霉素A（B级建议）,建议4,肾功能正常, 尿蛋白0.5g/d时加用ACEI或ARB类药物。,建议5,对于慢性肾功能不全IgA肾病患者Scr 133250umol/l, 病理以活动性病变为主 强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d, 环磷酰胺1.5mg/kg/d治疗3月然后给予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至少两年 降低尿蛋白（A） 保护肾功能（A）,建议6,肾功能不全 潘生丁75mg/d,及低剂量华法林治疗,维持凝血酶活动度30-50%(相当于INR1.3-1.5) 稳定肾功能,建议7,新月体肾炎或血管炎性IgA肾病特别是伴有肾功能快速进展的患者 强化免疫抑制治疗 保护肾功能（D）,建议8,尿蛋白0.5g/d, 高血压 加用ACEI, 严格控制血压ACEI为该类病人降血压首选 降低尿蛋白（A） 保护肾功能（A）,建议9,反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切除有助于减轻血尿蛋白尿的发作,对肾功能可能具有长期保护作用(D级建议),有关扁桃体切除对肾功能的保护仍然存在争议,建议10,目前有关鱼油在IgA肾病中的治疗作用并无肯定结论,IgAN 肾功能 尿蛋白 病理,综合制定治疗方案,IgA肾病治疗方案制定思路,单纯血尿/蛋白尿,小结,IgA肾病的治疗总结,根据临床表现的治疗方案 隐匿性肾炎 慢性肾炎 肾病综合征 根据病理的治疗方案 肾小球纤维素样坏死 较多的新鲜新月体 肾脏病变轻微的大量蛋白尿 治疗要个体化，临床病理相结合 以上观点不必100%依从,IgA 肾病的预后,总体预后估计,20年随诊，病人逐步进入ESRD 5年：5-15% 10年：10-20% 15年：1