结缔组织病（888）.ppt

结 缔 组 织 病,北京大学第三医院皮肤科 谢志强,1,医药资料,结缔组织病 connective tissue disease 是指与免疫有关侵犯多系统的组织、器官中疏松结缔组织胶原纤维和基质的一组疾病，属于自身免疫性疾病的范畴。患者病变组织中有淋巴细胞浸润，血清中可测出多种自身抗体。应用糖皮质激素免疫抑制剂治疗有效。主要包括：红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病。,2,医药资料,红 斑 狼 疮,Lupus Erythematosus,3,医药资料,一 概 念,红斑狼疮是一组以累及皮肤及多脏器损害为特点的自身免疫性结缔组织病，是一组病谱性疾病。 Lupus erythematosus root designation LE as clinical spectrum,4,医药资料,分 类,1.盘状红斑狼疮（Discoid Lupus Erythematosus ,DLE） 2.亚急性皮肤型红斑狼疮 （Subacute Cutaneous lupus Erythematosus,SCLE） 3.系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus.SLE）,5,医药资料,LE-specific skin disease Acute cutaneous LE(ACLE) Subacute cutaneous LE(SCLE) Chronic cutaneous LE(CCLE) The essence of LE is in its heterogeneity Focus on the cutaneous features Especially the LE-specific skin lesions,6,医药资料,Historic aspects Cazenave is credited for first using the term Lupus erythemateaus in 1851 to distinguish cutaneous LE from cutaneous tuberculosis(lupus vulgaris) Skin disease is the second most frequent clinical manifestation of LE after joint inflammation,7,医药资料,二 临床表现,8,医药资料,1.盘状红斑狼疮,典型皮损：暗红斑，上覆粘着性鳞屑，其下有刺状毛囊角栓。 皮损分布：头面（限局型），手、足、四肢躯干（播散型），好发于面部不对称。 自觉症状：烧灼，微痒或无不适。,9,医药资料,CCLE,Clasic DLE: localized generalized DLE red-purple macules papules,small plaques,hyperkeratotic surface.follicular involvement is aa prominet feature Hyper trophic DLE LE profundus/LE panniculitis Mucosal; DLE Chilblains LE/perniotic LE Lupus tumidus,10,医药资料,11,医药资料,12,医药资料,13,医药资料,发生过程：小丘疹或片状红斑-扩大圆形或不规则型 色暗边缘凸 中央萎淡 界清 盘状 -继发色素脱失或沉着。有粘膜损害 永久 脱发 日晒加重 癌变。 全身症状：无 实验室检查：ANA+ 大多数皮损直接免疫荧光+,14,医药资料,2. 亚急性皮肤型红斑狼疮,典型皮损：丘疹鳞屑型 环形红斑型 皮损分布：面、耳、上胸、背、肩和手背 发生过程：初小丘疹-斑-屑或水肿性丘疹-扩大环 不留瘢痕。 全身症状：有 但肾、中枢神经少累及 实验室检查：SSA/Ro+ SSB/La+ ANA+ daDNA Sm抗体+ 部分皮损直接免疫荧光+,15,医药资料,SCLE,Hyperkeratotic papulosquamous Annular/polycyclic plaques Erythema multiforme Toxic epidermal necrolysis Exfoliative erythroderma 15-20%SCLE develop ACLE or Classic DLE,50%SCLE meet the American criteria SLE,16,医药资料,17,医药资料,18,医药资料,19,医药资料,3. 系统性红斑狼疮,好发于中青年女性，临床表现复杂，皮损和多器官损害。 早期仅侵犯1-2个器官-表现不典型误诊，以后侵犯多个器官-表现复杂，大多缓解与发作交替,20,医药资料,典型皮损 特征皮损即有意义的皮损： （1）面部蝶型红斑 （2）盘状红斑 （3）甲周红斑 指尖红斑或出血点 （4）狼疮发 （5）光敏感,21,医药资料,ACLE:localized classic butterfly rash generalized morbilliform,exanthematus eruption focused over the extensor maculopapular rash of SLE Extremely acute forms toxic epidermal necrolysis,22,医药资料,23,医药资料,24,医药资料,25,医药资料,26,医药资料,全身症状 发热乏力 骨关节病变 肌肉痛 眼 干燥综合征 肾、心脏病变以及呼吸系统、中枢神经系统、消化系统、血液系统病变,27,医药资料,实验室检查 自身抗体,总抗核抗体与抗核抗体组分 （1）ANA+ 反映多种抗核抗体组分 敏感性 95% SLE筛选试验特异性65% 血清效价 1：80 （2）抗dsDNA抗体+ 特异性95% 敏感性70%-SLE特异性疾病活动疗效指标,28,医药资料,（3）抗Sm抗体+ 对SLE特异性强 特异性99%-敏感性25% SLE不活动也可以回顾诊断 （4）抗核糖核蛋白（RNP）抗体+ 40% 雷诺现象 肾损害少 （5）SSA/Ro + 30%-SLE伴干燥综合征或亚急性皮肤型红斑狼疮 老人、新生儿狼疮 （6）SSB/La抗体,29,医药资料,（7）抗核糖体P蛋白抗体 Rib-p(rRNP) 阳性15% 特异性较高，常有神经系统损害 （8）抗心磷脂抗体+50% 血栓 血小板减少 网状青斑 小腿溃疡 神经系统症状 流产 （9）血清总补体 CH50 C3 C4 低下 80%+ 特异型较高 活动,30,医药资料,（10）狼疮带试验 皮损和外观正常皮肤直接免疫荧光IgG沉着 70%+ （11）肾活检、CT,超声心动图等,31,医药资料,三 诊 断,病史 体格检查（典型皮损） 实验室检查 1.盘状红斑狼疮 2.亚急性皮肤型红斑疮 3.系统性红斑狼疮（82美国风湿学会分类标准）,32,医药资料,颧部红斑（平高固定） 盘状红斑 光过敏 口腔溃疡 关节炎（非2上） 浆膜炎（胸心） 肾病变（蛋白尿0.5g/d或细胞管型）,33,医药资料,神经病变（癫痫） 血液系统异常 免疫学异常（抗dsDNA抗体，抗Sm抗体，抗心磷脂抗体 抗核抗体） 11条，病程中任何时候4条以上可诊断，特异型98% 敏感性97%-SLE,34,医药资料,上海风湿学会标准（1987）,C3 狼疮带试验（非皮损），肾病理 美国标准11 早期病例 敏感性高,35,医药资料,Camparison of the major types of LE-specific skin disease,Clinical features ACLE SCLE C- DLE Induration 0 0 + Dermal atrophy 0 0 + Pigment change + + + Follicular plugging 0 0 + Hyperkeratosis + + +,36,医药资料,histopathology,ACLE SCLE C-DLE Thickened basement 0 + + membran Lichenoid infiltrate + + + Periappendageal Inflammation 0 + +,37,医药资料,Lupus band ACLE SCLE C-DLE Lesions + + + Nonlesional + + 0 ANA + + + SSA/RO Ab + + 0 Ds-DNA Ab + + 0 C3 + + + Risk for developing SLE + + +,38,医药资料,四 病因和发病机制,病因 内因 遗传因素 外因 物理 感染 药物 性激素（雌） 精神因素,39,医药资料,40,医药资料,Etiology,Genetic associations ACLE isusually encountered in patients having overt SLE SLE-HLA-DR2,DR3 SCLE: HLA-B8,DR3,haplotype DLE: HLA-B7,B8,Cw7,DR2,DR3,DQw1,41,医药资料,Envirnmental factors,UV radiation UVA,UVB Drugs :procainamide Infections of all types;viral infection,42,医药资料,Passible pathogenetic machanisms,Environmental stimulisgenetic susceptible indivdialneoantigen formation,autoantigen modulationcross-reactive with homologous auoantigensautoimmune responsesdeposition of Ig and Ctissue injury(C-mediated lysis,ADCC),43,医药资料,Autoantigen-specific T cell play a role in the pathogenesis of forms of cutaneous LE , type hypersensitivity,44,医药资料,发病机制 遗传因素 外因作用 免疫功能紊乱（细胞、体液）细胞凋亡异常 自身致敏T淋巴细胞 B细胞多克隆活化 大量自身抗体 细胞因子 ，型变态反应 皮肤多器官损害,45,医药资料,五 治 疗,治疗原则 个体化 权衡治疗效果/药物严重反应风险比 激素 细胞毒药物 环孢菌素 丙种球蛋白 雷公藤 中药 10年存活率75%,46,医药资料,treatment,Protection from sunlight and artificial sources of UV radiation Avoid photosensitizing drugs Local therapy;local glucocorticoids,intralesional glucocorticoids Systemic therapy:antimalarials,nonimmunosuppressive options for antimalarials refractory disease,systemic glucocorticoids,other immunosuppressives,47,医药资料,Option for systemic therapy in cutaneous LE,First line hydroxychloroquin hydroxychloroquin+quinacrine chloroquin+quinacine Second line dapsone,retinoids,thalidomide Third line Clofazimine,gold,48,医药资料,Fourth line Systemic glucocorticoids Oral prednisone Pulse intravenous methylprednisolone Azathioprine Methotrexate Cyclophosphamide Evolving/experiment: Cyclosporine,high dose IV gamma globulin,CD4+cell-depleting McAb,phototherapy(UVA1),49,医药资料,prognosis,ACLE:hypertension,nephritis,systemic vasculitis,central nervous system disease SCLE;15%SLE CCLE:cutaneous dystrophy ,scaring alopecia,50,医药资料,皮 肌 炎,Dermatomyositis,51,医药资料,一 概 念,皮肌炎（Dermatomyositis,DM）（特发性炎症性肌病）是一种主要累及皮肤肌肉的非感染性炎症性疾病，为自身免疫性结缔组织病之一。皮肤未累及或仅有肌肉症状时称为多发性肌炎（Polymyositis,PM）,52,医药资料,Dernatomyositis is a disease in which characteristic patterns of autoimmunue injury occue in striated muscle and skin,53,医药资料,分类,1.皮肌炎 2.多发性肌炎 3.合并或重叠其他结缔组织疾病的皮肌炎或多发性肌炎 4.合并恶性肿瘤的皮肌炎或多发性肌炎 5.儿童皮肌炎 6.无肌病性皮肌炎 高峰5-14岁，45-64岁,54,医药资料,二 临 床 表 现,1 皮肤表现 典型皮损 上眼睑紫红斑 Gottron征 颈前及上胸V字型红皮疹 2 肌肉症状 四肢近端肌（髋，臀，肩胛带）痛 无力 3 其他 发热，消瘦，间质肺炎，关节炎等，肾损害少。,55,医药资料,Systemic manifestations/associations of dermatomyositis/polymyositis,Musculoskeletal Myositis with proximal weakness Muscle atrophy and contracture Muscle calcification Cardiac cardiomyopathy canduttion defects,56,医药资料,Respiratory Dysphonia Diffuse intersstitial pneumonitis/fibrosis Aspiration pneumonia Respiratory failure Gastrointestinal Proximal dysphagia Large bowel infarction/perforation secondary to vasculopathy Ophthalmologic Retinopathy Internal malignancy,57,医药资料,58,医药资料,59,医药资料,60,医药资料,61,医药资料,肌酶 肌红蛋白，尿肌酸，肌电图，肌活检 自身抗体 （1）抗氨酰tRNA合成酶抗体（胞浆蛋白）（抗Jo-1,EJ,PL-12,7）抗Jo-1阳性 肺间质病变，多关节炎，雷诺现象，机工手称抗合成酶综合征或抗Jo-1综合征 （2）抗SRP抗体 与抗Jo-1综合征不同，急重心肌损害，对激素反应差。对PM特异,62,医药资料,（3）抗Mi-2抗体 对DM特异，阳性，95%皮疹，肺间质病变少 The histopathology of cutaneous dermatomyositis include is similar to that of certain forms of cutaneous lupus erythematosus Immunopathology of cutaneous dermatomyositis includes a variable degree of Ig and C deposition at dermal-epidermal junction and within the dermal microvasculature, membrane attack complex(c5-9),63,医药资料,三 诊 断,（1）四肢近端肌无力 （2）肌酶谱升高 （3）肌电图肌源性改变 （4）肌活检异常 （5）皮肤特征性改变,64,医药资料,5=DM 前4=PM 前2/4+皮疹=很可能DM 前3/4=很可能PM 前1/4+皮疹=可能DM 前2/4=可能PM 注意合并其他CT及肿瘤,65,医药资料,病 因,在遗传易感个体，感染及非感染因素下诱发一组疾病。皮肌炎与体液免疫紊乱有关，多发性肌炎与细胞介导的免疫紊乱有关,66,医药资料,etiology,Polymyositis and dermatomyositis:HLA-B8,DR3,DRw52 Environmental factors:seasonality,infectious etiology, coxsackievirus,echovirus,T-cell leukemia virus type ,HIV,toxoplasma gondii drugs;silicone breast implants,silicon,67,医药资料,pathogenesis,Cell-mediated immunity against muscle autoantigens is thought to be responsible for the mucle injury that occurs in polymyositis whereas humoral autoimmune mechanisms have been implicated in the pathogenesis of muscle and skin injury in dermatomyositis,68,医药资料,五 治 疗,首选激素，+细胞毒药物 Local systemic,69,医药资料,硬皮病,Scleroderma,70,医药资料,一 概 念,硬皮病（Scleroderma）新称系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）是一种以皮肤及各系统胶原纤维进行性硬化为特征的自身免疫性疾病，也是一组病谱性