高血压肾损害（888）.ppt

1,概述,高血压肾病已成为西方国家终末期肾脏疾病(ESRD)的第二大原因。 1997年美国肾病资料库(USRDS)报告，由高血压导致的ESRD例数持续增长，已占ESRD人群28.5%； 欧洲的发病率从20年前至今的7%升至13% 亚洲人群中，在日本高血压导致ESRD占6%,2,高血压讲课,1999年度我国透析移植登记报告指出，慢性肾衰竭透析患者原发病中，高血压肾病已上升至第3位，而在老年人中，则高居慢性肾功能不全发病原因之首位。 南京军区南京总医院肾脏病研究所对13519 例肾活检病例分析发现：良性/恶性高血压肾硬化占0.46%，随着疾病谱的变化，高血压肾硬化发生率逐渐上升。,概述,3,高血压讲课,原发性高血压造成的肾脏结构和功能改变，称为高血压肾损害，是导致终末期肾病的重要原因之一。 肾硬化根据高血压和肾小动脉病理特征的不同分为良性肾小动脉硬化和恶性小动脉肾硬化。 临床上所见绝大多数为良性肾小动脉硬化，患者脏器受累的急性症状并不常见，但与心血管疾病关系密切，尤其是蛋白尿、微量白蛋白尿与死亡率相关。,概述,4,高血压讲课,发病机制,5,高血压讲课,良性肾小动脉硬化,血流动力学改变 血压使血管内压力和切应力增高，肾血管反应性增高，超过肾血管自身调节极限后，随之发生肾血管结构的损害。 在原发性高血压的早期阶段，由于肾血流增加，肾血管对血管收缩因子的反应增强，肾血管收缩，出球大于入球， RVR增加，使RPF下降，滤过分数增加，以暂时保持GFR在正常范围。 当血压持续增高时，血管壁肥厚、管腔狭窄到一定程度，RPF不断下降，GFR亦平行下降，最终导致肾小球和肾小管缺血性损害。,6,高血压讲课,肾脏代偿学说 一种是缺血性低灌注的肾单位，另一种是高灌注、高压力及高滤过的肾单位，早期血流分布，维持GFR，随着血压的升高两种肾单位比例变化。 这种比例变化的综合作用决定了肾素的总分泌量，循环和局部的RAS活化程度。,7,高血压讲课,RAS系统 缺血激活肾脏局部肾素-血管紧张索系统(RAS系统)。血管紧张素II(AngII)引起出球小动脉收缩, 肾内激活的RAS使相邻肾单位出现高灌注。通过分子调控机制，影响肾脏细胞的生长和功能，最终发展为肾硬化。 足细胞上含有丰富的AngII受体，目前认为蛋白尿主要是由于RAS活性增高导致足细胞裂隙膜损害，滤过膜通透性增加。,8,高血压讲课,血管内皮细胞功能障碍 NOPGI2ET 局部RAS 转化生长因子（TGF-）纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1） 在高血压负荷压力作用下，血管内皮细胞最先受到影响，内皮细胞功能障碍，出现血管舒缩物质，促生长因子异常，引起血管反应性异常，血管舒缩功能失衡和血液凝血功能障碍等一系列病理生理改变，进而导致肾损害。 如NO与AngII的相互拮抗作用，NO的释放不足或水平下降，使AngII的表达升高，促进肾脏血管收缩和水钠潴留 。,9,高血压讲课,PAI-1表达增加能够抑制纤溶系统，引起局部血流血异常和微血栓形成。 TGF-能刺激上皮细胞向间充质细胞转分化，使上皮细胞死亡，细胞外基质（ECM）合成增加，导致肾脏纤维化。,10,高血压讲课,肾小球内高压力 高灌注，高压力，高滤过的肾小球会影响肾小球固 有细胞的增值和生物功能的改变，诱导局部细胞因子， 血管活性物质产生，进而导致肾小球结构损伤。,高压力,AngII，醛固酮增多,刺激ET, PDGF， PAI-1等,系膜细胞增生，ECM沉积,微血栓形成,足细胞损伤,蛋白尿,11,高血压讲课,非血流动力学因素 (1)性别与种族 男性比女性更易于发生高血压性小动脉病变。 多项研究表明高血压肾硬化与种族相关，在美国，原发性高血压伴肾功能损害者，黑人为白人的56倍。,12,高血压讲课,(2)基因异常: 血管紧张素转换酶抑制基因(ACEI/D)的多态性与原发性高血压肾硬化明显相关。 血管紧张素II1型受体(AT1R)基因型对高血压患者肾脏功能有显著性影响，AC基因型或C等位基因可能导致肾功能恶化。,13,高血压讲课,(3)代谢异常: 如胰岛素抵抗、高尿酸血症、高脂血症等因素，均可促进高血压患者血管病变的发展。,14,高血压讲课,(4)氧化应激 是指体内活性氧（ROS）产生增加或者抗氧化能力减弱导致细胞和组织病理性损害，主要发生在血管内皮 氧化应激引起的血管损害可进一步反馈放大氧化应激，形成恶性循环。,15,高血压讲课,恶性肾小动脉硬化,严重高血压压力学说 RAS的激活 血管中毒学说 血管内皮损伤 恶性高血压对血管壁的机械性压力和RAS系统的活化是恶性肾小动脉硬化发生的最关键的两个因素。,16,高血压讲课,17,高血压讲课,病理改变,18,高血压讲课,良性肾小管硬化,肾小动脉透明样变：主要累及入球小动脉。光镜下可见血管壁增厚，有均质的嗜伊红透明样物质沉积于血管壁，血管腔变窄。 小动脉肌内膜增厚：主要见于小叶间动脉和弓形动脉。 肾实质损害：随着高血压进展，进一步出现肾小球缺血，光镜下表现为肾小球毛细血管襻坍塌和基底膜皱缩，毛细血管壁增厚，继而肾小球硬化。,19,高血压讲课,20,高血压讲课,21,高血压讲课,恶性肾小管硬化,肾脏小动脉病变：主要是入球小动脉纤维素样坏死和小叶间动脉及弓状动脉肌内膜高度增厚，血管横切面呈“葱皮样”外观。 肾实质损害：肾小球可呈现两种病变，一种类似于良性肾小动脉硬化的缺血性病变，另一种为其特征性改变，即节段坏死增生性病变，表现为受累肾小球节段性纤维素样坏死，坏死的毛细血管襻与肾小球囊粘连，毛细血管腔内血栓形成。,22,高血压讲课,23,高血压讲课,24,高血压讲课,诊断要点 良性肾小动脉硬化,长期高血压病史，病程常在510年以上。 突出表现为肾小管功能的损害，如夜尿增多、肾小管性蛋白尿、尿 NAG及2微球蛋白增高等，部分存在中度蛋白尿及少量红细胞尿，以及肾功能进行性减退。24小时尿蛋白定量一般不超过1g1.5g。 排除其他引起尿检异常和肾功能减退的原因。,25,高血压讲课,影像学检查肾脏大小早期正常，晚期缩小，肾脏大小与高血压病程长短和严重程度相关。 必要时行肾穿刺活检，肾脏病理表现以肾小动脉硬化为主，包括入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚，血管腔变窄,并常伴有不同程度的肾小球缺血性硬化、肾小管萎缩以及肾间质纤维化，免疫荧光无免疫复合物在肾组织的沉积。,26,高血压讲课,高血压损害,原发性高血压,明确高血压原因,继发性高血压,无肾损害临床表现,有肾损害临床变现,微量白蛋白 2微球蛋白 尿NAG 血尿酸测定 尿沉渣红细胞计数 眼底检查 心电图检查,持续性蛋白尿 持续性高血压5年 视网膜改变 肾小管损害 左心室肥厚 血尿酸增高 肾脏病理有高血压肾损害改变,诊断流程,27,高血压讲课,鉴别诊断,良性肾小动脉硬化 慢性肾小球肾炎 高血压家族史 有 无 肾炎既往史 无 有 年龄 4060 2030 高血压与尿检异常 高血压在先 尿检异常在先 水肿 少见 常见 尿检异常 轻中度蛋白尿 可见较多见蛋白尿 肾功能与眼底 眼底病变重， 眼底病变轻， 病变关系 肾功能较好 肾功能较差,28,高血压讲课,左心室肥厚 多见 少见 肾性贫血 较重 相对轻 血尿酸升高 较明显 程度与Scr，BUN平行 高血压心脏病 可能有 少见 脑血管病 病程进展 慢，进入尿毒症期 比较快 前多数已死于心脑 血管并发症,29,高血压讲课,临床表现,肾损害前期 此期常无临床症状的出现，常用比较灵敏的检查指标：尿微量白蛋白尿2微球蛋白尿NAG血尿酸 肾小管功能异常期 首发症状常为夜尿增多，反映了肾小管浓缩功能开始减退，此期尿常规肾小球功能仍然正常。 肾小球功能异常期 出现不同程度的蛋白尿，一般不超过1g/24h，与高血压程度相关。个别患者可因肾小球毛细血管破裂出现一过性肉眼血尿。 肾功能不全期,30,高血压讲课,诊断要点 恶性肾小动脉硬化,排除继发性恶性高血压。 出现恶性高血压（血压迅速增高，舒张压130mmHg）。 肾脏损害表现为蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、镜下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿（透明管型和颗粒管型等），并可出现无菌性白细胞尿；病情发展迅速者肾功能进行性恶化，甚至进入终末期肾衰竭。,31,高血压讲课,恶性高血压的其它脏器损害，如心衰、脑卒中、眼底损害（第或级高血压视网膜病变），甚至突然失明等。 肾脏病理可见坏死性小动脉炎和增生性小动脉内膜炎，包括入球小动脉、小叶间动脉及弓状动脉纤维素样坏死，以及小叶间动脉和弓状动脉高度肌内膜增厚（血管切面呈“洋葱皮”样外观），小动脉管腔高度狭乃至闭塞。部分患者肾小球可出现微血栓及新月体。,32,高血压讲课,治疗,33,高血压讲课,根据JNC7和2004年中国高血压防治指南，良性肾小动脉硬化的主要防治措施： 及早进行肾损害的预防和监测 充分有效地控制血压 使其稳定在目标值范围内 积极保护靶器官功能,控制血压（核心）,34,高血压讲课,恶性肾小动脉硬化的治疗注意事项：,平稳降压，避免降压速度过快，造成心脑肾等重要脏器的缺血； 避免用对肾脏有害的药物； 注意纠正患者的应激状态和稳定细胞膜，如CCB，-受体阻滞剂； 注意纠正水电解质紊乱和低血容量； 对已存在慢性肾功能不全的患者，在应用降压药物时应注意调整监测药物的剂量和药物的不良反应。,35,高血压讲课,指南推荐合并高血压的CKD患者三大治疗目标,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .,JNC7,2007ESC/ESH 高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压 和降压药物指南,严格控制血压 目标血压: 130/80mmHg 如果蛋白尿1g/天: 目标血压则更低,保护肾脏， 延缓肾病进展,降低心血管 事件风险,36,高血压讲课,JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72. Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 1011-53 Hebert LA. Curr Hypertens Rep 1999 Oct; 1(5): 454-60. Rossert J, Ronco P. Rev Prat 2001 Feb 28; 51(4):378-84,保护肾脏需要更严格的血压控制目标,37,高血压讲课,肾脏疾病时降压药物的选择原则,具有平稳、持久的降压效果 不用短效钙通道组滞剂 慎用-受体阻滞剂 能有效降低中心动脉压，改善血管弹性 兼顾肾脏保护作用(如ACEI、ARB) 对糖、脂肪、尿酸代谢有益/无害者 大剂量利尿剂及受体组滞剂影响胰岛B细胞敏感性；可引起糖代谢紊乱 长期大量应用利尿剂可升高尿酸水平 降压药物由一种多种；小量大量 降压不可过快、过猛损伤肾脏小动脉自身调节能力,38,高血压讲课,常用降压药物的选择,（1）CCB （2）ACEI （3）ARB （4）利尿剂 （5）-受体阻滞剂 （6）1-受体阻滞剂,39,高血压讲课,肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统,血管紧张素原,血管紧张素（Ang ),肾素,血管紧张素（Ang ),血管紧张素AT1受体,血管紧张素AT2受体,Ace,其他酶,血管收缩,血压,ACEI,ARB,血压,肾脏,肾素抑制剂,肾上腺,醛固酮,保钠排钾,血容量,40,ACEI的优势,有效降低肾小球内高压 降低系统高血压降低球内高压(间接作用) 扩张出球小动脉扩张入球小动脉降低球内高压(直接 作用) 改善肾小球滤过膜选择通透性 Ang能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质通透性 ACEI 阻断了Ang生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过 延缓肾衰竭进程 改善胰岛素抵抗,41,高血压讲课,ACEI使出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过(“三高”),ACEI扩张肾出球小动脉,球内压,出球小 A扩张,入球小动脉,毛细血管袢,肾小囊,出球小动脉,尿蛋白,42,高血压讲课,ACEI/ARB 劣势,肾动脉狭窄： 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI。单侧肾动脉狭窄对侧正常患者可用，但需从最小量用起，并应密切监测血压及SCr 变化 肾脏缺血： SCR265mmol/L(3mg/dl)即不宜用 使用后血清肌酐(SCr)上升， 两种情况： SCr升高幅度50，12周内自行恢复 SCr升高幅度50、或1.5mg/dl，且两周未能恢复 前者为正常反应，后者提示肾脏缺血 咳嗽、支气管痉挛、血管性水肿等 妊娠、严重高血钾（5.5mmol/L）禁用,43,高血压讲课,一般认为血肌酐大于350mol/L应用ACEI不安全 2006年1月广州南方医院候凡凡教授在新英格兰医学杂志文章 ： Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency 血管紧张素转换酶抑制剂可延缓肾功能恶化 N Engl J Med. 2006 Jan 12;354(2):131-40,44,高血压讲课,贝那普利（洛汀新）对血清肌酐水平在265442mol/L的第4期非糖尿病晚期慢性肾脏病患者具有明显肾脏保护作用。 该研究采用较大剂量贝那普利口服，使上述晚期肾功能不全患者发展至终末期肾衰竭和进入肾脏替代治疗的危险性减少43。 未增加高钾血症等不良反应的发生率。,45,高血压讲课,ARB,降压作用基本同ACEI 无干咳副作用 ACEI和ARB联合应用能更有效地减缓肾功能衰退，减少尿蛋白。,46,高血压讲课,CCB的优势,CCB可以与ACEI、ARB、受体阻滞剂、利尿剂等联合使用而增强降压疗效，临床应用范围广 适用于肾动脉狭窄患者、老年人等高危人群, 耐受性好 可以用于合并糖尿病、脂质紊乱、呼吸系统疾病以及外周血管疾病的慢性肾脏疾病患者. 对钾、尿酸、脂质及糖的代谢没有不良影响 安全，副作用少，无绝对禁忌症,47,高血压讲课,长效CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势,降压效果明确,受种族,年龄,个体差异影响较小,疗效不受食盐摄入量的影响,可与各类抗高血压药联合使用而增强降压疗效,对糖、脂、电解 质代谢没有不良影响,肾功能受损时 无需调整剂量,具有明确的抗动脉粥样硬化作用,优 势,2006年长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高