非甾体抗炎药（888）.ppt

非甾体抗炎药（NSAIDs） non-steroidal anti-inflammatory drugs,1,胃炎相关,第一节 概 述,2,胃炎相关,定义：,结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素类的具有抗炎、解热和镇痛作用药物。,3,胃炎相关,炎症介质,1. 细胞释放的炎症介质 （1）血管活性胺（vascular amines） 组胺、5-羟色胺 （2）花生四烯酸代谢产物 前列腺素（prostaglandin, PGs）、 白三烯（leukotrienes, LTs）,4,胃炎相关,细胞膜磷脂,花生四烯酸（AA）,白三烯类（ LTs） (LTB4,LTC4,LTD4,),PGG2,PGE2,血栓素A2 TXA2,前列环素 PGI2,脂氧酶,环氧酶（前列腺素合成酶）,血小板中,血管内皮,炎症 发热 疼痛 保护胃粘膜,收缩 支气管,前列腺素类（PGs）,磷脂酶A2,PGF2,PGD2,致痉原,PAF 血小板活化因子,5,胃炎相关,（3）白细胞产物： 活性氧代谢产物： 自由基、羟自由基 中性粒细胞溶酶体成分 中性粒细胞蛋白酶等 （4）细胞因子 TNF、IL-1、IL-6,6,胃炎相关,（5）血小板活化因子 （platelet activating factor, PAF）,（6）神经肽（neuropeptides） P（substance P）物质等 （7）一氧化氮（NO） NOS： 结构型、诱导型,7,胃炎相关,2. 体液产生的炎症介质,（1）补体系统：C3a、C5a（过敏毒素） （2）激肽系统 缓激肽（bradykinin） （3）凝血系统和纤维蛋白溶解系统 凝血酶：促进白细胞黏附、成纤维细胞增殖 纤维蛋白多肽： 血管通透性、白细胞趋化,8,胃炎相关,主要炎症介质的作用,功能 主要炎症介质种类 . 血管扩张 组胺、缓激肽、PGI2 PGE2 PGD2 PGF2、NO 血管通透 组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4 LTD4 LTE4 性增加 PAF、活性氧代谢产物、P物质 趋化作用 LTB4、 C5a、细菌产物、 IL-8、 TNF 中性粒细胞阳离子蛋白 发热 IL-1、 IL-6、TNF、PG 疼痛 PGE2、缓激肽 组织损伤 氧代谢产物、溶酶体酶、NO,9,胃炎相关,药物主要类别：,磷脂酶A2抑制剂 环氧酶抑制剂 白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂 血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂 及合成酶抑制剂 其他,10,胃炎相关,环氧酶（cyclooxygenase）,COX1：结构型，生理性 产物：PGE2、PGI2 功能：调节外周血管阻力、维持肾血流量、 保护胃粘膜、调节血小板聚集等。 COX2：诱导型，病理性 细胞接触内毒素、脂多糖、致炎因子或细胞因子后产生 产物：致炎性PGE2、PGI2 功能：致炎、致痛,11,胃炎相关,药物抑酶作用：（IC50表示）,对COX-1抑制作用越强，消化道、肾等 不良反应越大。 对COX-2抑制作用越强，抗炎、镇痛 效果越明显。 对COX-1和COX-2的选择性： （COX-1/ COX-2 比值表示） 比值大：不良反应大,12,胃炎相关,第二节 环氧酶抑制剂,前列腺素合成酶抑制药 Prostaglandin synthetase inhibitors, PSI,13,胃炎相关,常用药物：,对COX-1抑制作用较强： 吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 对COX-2 有选择性抑制作用： 布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康 塞来考昔、罗非考昔、 伐地考昔、帕瑞考昔,14,胃炎相关,共同作用:,1. 解热作用,体温调节中枢,产热,散热,PG,中枢,内热原,病原体,毒素,其他,体温相对 恒定,发热,解热镇痛药,体温 恢复,15,胃炎相关,发热体温降至正常 对正常体温无影响 用药注意： 诊断清楚,特点：,16,胃炎相关,2. 镇痛作用,组织损伤 炎症,致痛物质PG,缓激肽,痛觉感受器,痛觉,释放,解热镇痛药,抑制COX,局部PG,增敏缓激肽作用,17,胃炎相关,不排除有中枢性作用,理由： PG可易化伤害性系统的突触冲动传导 电刺激脑及脊髓神经可引起PG的释放 实验：在脊髓应用解热镇痛药，可减弱外周应用甲醛溶液引起的疼痛反应强度。 与抑制环氧化酶的活性成正相关,18,胃炎相关,中等程度镇痛 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛疗效好 无欣快感和成瘾性,特点：,19,胃炎相关,3. 抗炎和抗风湿作用,抑制炎症时PG的合成，缓解炎症 控制风湿性和类风湿性关节炎的症状 不能根治 其他机制：抑制细胞黏附及其功能等,20,胃炎相关,阿 司 匹 林 （aspirin）,1. 解热镇痛： 2. 抗炎抗风湿： 急性风湿热、类风湿性关节炎（首选） * 控制症状、鉴别诊断 3. 抗血栓形成： *小剂量：抑制TXA2 生成 抑制血小板聚集 用于防止血栓形成：心绞痛、心梗、脑血栓 *大剂量：抑制PGI2合成 不利,一、药理作用及应用,21,胃炎相关,二、不良反应,1. 胃肠道反应： 最常见 直接刺激胃粘膜 高浓度刺激CTZ,恶心、呕吐、胃出血等,长期：抑制PG合成 胃粘膜屏障受损 溃疡 溃疡患者禁用 饭后服药，嚼碎，同服抗酸剂；肠溶片,22,胃炎相关,延长出血时间 大剂量，抑制凝血酶原形成；Vit K预防 严重肝损伤、低凝血酶原血症、Vit K缺乏等禁用 手术前一周应停用,2. 凝血障碍,23,胃炎相关,3.水杨酸反应,中毒表现：头晕、耳鸣、视力障碍 碱化尿液 4. 过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿 阿司匹林哮喘 哮喘患者禁用 5. 肝损害：大剂量,Reys综合征,24,胃炎相关,三、药物相互作用,香豆素类（如：华法林），增强抗凝 肾上腺皮质激素，诱发溃疡,25,胃炎相关,一、 药理作用及应用 解热镇痛作用缓和、持久 强度似阿司匹林 中枢作用强、外周作用弱 治疗量基本无抗炎作用 用于一般的解热镇痛 不宜使用阿司匹林者,对乙酰氨基酚（paracetamol扑热息痛）,26,胃炎相关,二、体内过程及不良反应,代谢：非那西丁对乙酰胺基酚,对乙酰胺基酚,毒性产物,极少部分,无毒代谢物,大部分,肝损害,过量时,毒性物,高铁血红蛋白血症,27,胃炎相关,最强的PG合成酶抑制剂之一 抗炎、解热、镇痛作用强 不良反应多 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者 对癌性及其他不易控制的发热常有效,一、药理作用与应用,吲哚美辛（indomethacin 消炎痛）,28,胃炎相关,1. 胃肠反应： 2. 中枢神经系统：发生率最高 眩晕、精神失常等 3. 造血系统：再障、粒细胞减少等 4. 过敏反应：,二、不良反应,29,胃炎相关,一、药理作用及应用,抗炎作用突出 治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、 强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎 也可用于一般性解热镇痛,布洛芬（ibuprofen）,30,胃炎相关,胃肠反应较轻，易耐受 少见： 过敏、血小板减少、头晕、视力障碍,二、不良反应,31,胃炎相关,美洛昔康（meloxicam）,选择性COX-2抑制剂 血浆t1/2长，血浆蛋白结合率99% 用药剂量小，每日服用一次 治疗风湿性及类风湿性关节炎等 抑制凝血功能、胃肠道损伤均低 剂量过大、或长期服用：消化道损害,选择性环氧酶-2抑制剂,32,胃炎相关,PSI类的不良反应,胃肠道反应 所有本类药物都有，程度不同。 肾毒性 高血压、氮质血症伴少尿而发展为肾衰、 低钠血症、高血钾、乳头坏死、肾病综合征。 因PG（PGA2、PGE2、PGF2）是维持肾功能所必需的,33,胃炎相关,PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积 （LTC4，LTD4，LTE4）,强大的支气管收缩及致炎作用等 称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintolerance） 或假性过敏反应（pseudo-allergic reaction） 与阿司匹林的过敏反应不同 临床表现与IgE介导的性变态反应类似：荨麻疹、昆克水肿（Quinckes edema）、 鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克,34,胃炎相关,PSIs 引起的药物相互作用,减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用 受影响的药物： 呋塞米、噻嗪类利尿药、受体阻断剂、 哌唑嗪、卡托普利 对高血压病及伴有水肿的疾病（心衰、肝硬化、肾病）同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应。,35,胃炎相关,对NSAID的其他认识,36,胃炎相关,一、对COX的新认识,两种COX在生理及病理上差别不大，活性交错重叠。 COX-2在大多数组织器官为诱导表达，但在培养的肺上皮细胞、表皮细胞和胶质细胞为结构表达。 结肠炎上皮细胞COX-2表达增加。 敲除COX-2基因鼠：肾发育不良、肾功能不良。 大剂量选择性COX-2抑制剂引起患者尿少、明显水肿。,37,胃炎相关,二、COX-3假说,产生： 在慢性炎症中，选择性COX-2抑制剂会延缓愈合 COX-2可能有炎症保护作用 与传统认识矛盾 可能存在COX-3 是COX-2的异构体,38,胃炎相关,实验证据：,炎症早期：选择性COX-2抑制剂表现出抗炎活性，与COX-2蛋白表达时间一致。 6小时后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表达。 （此时给与aa不产生PGE2，而产生抗炎物质PGD2和PGF2） 假定为COX-3 也有认为是COX-1的异构体COX-1b,39,胃炎相关,可能的意义：,慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然转向缓解期时，停用COX-2抑制剂，可延长正常缓解期，有利于疾病转归。,40,胃炎相关,三、对NSAID的新认识,1. 防治肿瘤： 对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、 胰腺癌、肾癌、膀胱癌等 的发生、发展和转移产生有益影响。 机制：引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 激活caspase-3 和 caspase-9 DNA断裂、诱导细胞凋亡等。,41,胃炎相关,2. 阿斯匹林的其他作用,小剂量阿斯匹林 增强免疫 防治艾滋病 延缓角膜组织老化 治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎、巩膜炎,42,胃炎相关,第四节 其他类,一、白三烯抑制剂和受体拮抗剂,43,胃炎相关,（一）酶抑制剂,5-LOX 选择性抑制剂 齐留通（zileuton, AA861）（铁配体） ZD2138 （非氧化还原型） MK-886 （ 5-LOX活化蛋白抑制剂）,44,胃炎相关,谷胱甘肽转移酶抑制剂,谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成L