脂肪酸的生物合成及磷脂和胆固醇代谢（888）.ppt

第六章 脂代谢,Chapter 6 LIPID METABOLISM,-脂肪酸的生物合成及 磷脂和胆固醇代谢,1,医学知识,第六章 脂代谢,第一节 脂类的消化吸收和转运 第二节 脂肪的分解代谢 第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成 第四节 磷脂代谢 第五节 鞘脂类代谢 第六节 胆固醇代谢 第七节 脂类代谢的调节 第八节 脂肪代谢紊乱,2,医学知识,一 脂肪酸的生物合成 二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成,3,医学知识,饱和脂酸:,一 脂肪酸的生物合成,合成部位: 肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等多种组织 肝脏是人体合成脂酸的主要部位。 从头合成：细胞溶胶。 碳链的延长：线粒体和内质网,4,医学知识,合成原料:, 碳源:乙酰CoA。,ATP, HCO3-(CO2) , NADPH及Mn2+等。,柠檬酸-丙酮酸循环(三羧酸转运体系) 线粒体基质细胞溶胶,NADPH:戊糖磷酸途径 柠檬酸丙酮酸循环 光反应,一 脂肪酸的生物合成,5,医学知识,6,医学知识,1 脂肪酸合成的碳源 乙酰CoA的转运 丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐) 脂肪酸合酶 由脂肪酸合酶催化的各步反应软脂酸的合成 软脂酸合成与分解的区别 脂肪酸碳链的延长及去饱和,一 脂肪酸的生物合成,7,医学知识,胞浆中饱和脂酸的生物合成-丙二酸单酰CoA途径,一 脂肪酸的生物合成,棕榈酸中碳原子的来源：,8,医学知识,三羧酸转运体系 (柠檬酸-丙酮酸循环),丙酮酸 羧化酶,1 脂肪酸合成的碳源 乙酰CoA的转运 三羧酸转运体系(tricarboxylate transport system) 柠檬酸-丙酮酸循环， 柠檬酸是乙酰基的载体,9,医学知识,三羧酸转运体系：,每经柠檬酸-丙酮酸循环一次，可使1分子乙酰CoA由线粒体进入胞液，同时消耗2分子ATP，消耗1分子NADH, 产生1分子NADPH。,10,医学知识,2 丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成 (乙酰CoA和碳酸氢盐),乙酰CoA是引物，丙二酸单酰CoA(丙二酰CoA)是合成用的底物。 奇数碳脂肪酸合成的引物： 丙二酸单酰CoA,11,医学知识,乙酰CoA羧化酶 (acetyl- CoA carboxylase)： 以生物素为辅基，是脂肪酸合成的限速酶。,大肠杆菌(E. coli): 乙酰CoA羧化酶多酶复合物，含有三个蛋白： 生物素羧基载体蛋白(biotin carboxyl-carrier protein , BCCP) ：结合生物素辅基 生物素羧化酶(biotin carboxylase, BC)：催化生物素羧化 羧基转移酶(carboxyl transferase, CT)：催化生物素上的 活性羧基转移，合成丙二酸单酰CoA 哺乳类和鱼类的三种酶活性都在一条肽链上。,12,医学知识,13,医学知识,乙酰CoA羧化酶是别构酶：,底物结合位：结合HCO3- , 结合在生物素上， 结合乙酰CoA 效应物结合位：结合 柠檬酸(+) 无活性乙酰CoA羧化酶 活性酶 （平行单体形式） （纤维状聚合体长丝） 乙酰CoA羧化酶是共价调节酶：磷酸化后失活,植物和细菌乙酰CoA羧化酶不受柠檬酸和磷酸化调节,乙酰CoA羧化酶活性的调节,软脂酰CoA（-）,14,医学知识,15,医学知识,3 脂肪酸合酶,软脂酸（palmitic acid）是脂肪酸从头合成的终产物， 是其它脂肪酸合成的前体。 E. coli和植物中，脂肪酸合酶为多酶复合体. 包括： 6个酶 酰基载体蛋白(acyl carrier protein, ACP) ACP辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺；摆臂 结合并转运脂酰基,16,医学知识,脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺,17,医学知识,羟,羟,18,医学知识,3 脂肪酸合酶,动物体内: 脂肪酸合酶是单一肽链，由一个基因编码, 同时具有ACP和7种酶活力。 第七种酶为：软脂酰-ACP硫酯酶，催化软脂酰-ACP脱去ACP成为软脂酸。 酶以二聚体形式存在，反平行配置。P261,19,医学知识,软脂酰-ACP硫酯酶,20,医学知识,脂肪酸合酶系结构模式,ACP,乙酰CoA:ACP转酰酶,AT 丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶,MT -酮（脂）酰-ACP合酶,KS -酮（脂）酰-ACP还原酶,KR -羟（脂）酰-ACP脱水酶,HD 烯（脂）酰-ACP还原酶,ER,21,医学知识,脂酸的合成：,启动、装载（丙二酸单酰基的转移）、 缩合、还原、脱水、还原,4 由脂肪酸合酶催化的各步反应 软脂酸的合成（ E. coli ）,22,医学知识,软脂酸的合成步骤（ E. coli ）：,（1）启动（priming） 乙酰CoA与ACP作用： E1：乙酰CoA:ACP转酰酶（AT） 乙酰CoA + ACP-SH 乙酰- S- ACP + CoASH 乙酰- S- ACP + E2-SH ACP -SH +乙酰- S- E2 （2）装载（loading）丙二酸单酰基转移反应： E2：丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶（MT） 丙二酸单酰CoA + ACP-SH E2 丙二酸单酰-S-ACP + CoASH,23,医学知识,脂肪酸合酶,（1）启动（priming）,（2）装载（loading）,乙酰CoA:ACP转酰酶,24,医学知识,D-,羟,- 酮酰-ACP合酶 （KS）,- 酮酰-ACP还原酶 （KR）,25,医学知识,（3）缩合反应（condensation）：E3： - 酮酰-ACP合酶（KS）,O E2 S C - CH3 + -OOC - CH2 C S - ACP O CO2 E2-SH CH3 C - CH2 C S - ACP O O （4）第一次还原（reduction）： E4： - 酮酰-ACP还原酶（KR） CH3C-CH2CS-ACP E4 CH3CH-CH2CS-ACP O O NADPH+H+ NADP+ OH O 乙酰乙酰ACP D- - 羟丁酰-S-ACP,26,医学知识,（5）脱水反应（dehydration）：,E5：羟酰-ACP脱水酶（HD） OH O H2O H O CH3CH-CH2CS-ACP E5 CH3C=CCS-ACP H 巴豆酰-S-ACP （6）第二次还原反应： E6：烯酰-ACP还原酶（ER） H O NADPH+H+ NADP+ O CH3C=CCS-ACP E6 CH3CH2- CH2CS-ACP H 丁酰-S-ACP,27,医学知识,D-,羟酰-ACP脱水酶 （HD）,烯酰-ACP还原酶 （ER）,28,医学知识,1 启动,2 装载,3 缩合,4 还原,5 脱水,6 还原,每延长2碳单位消耗1个ATP和 2个NADPH,29,医学知识,（7）软脂酸合成的延伸和释放,30,医学知识,软脂酸合成的延伸和释放：,延伸：ACP手臂将丁酰基转移到 -酮酰ACP合酶的-SH上，并重复（2）-（6）的反应过程。直至合成16个C原子为止。 释放：,经7轮cycle合成了棕榈酰-S-ACP,31,医学知识,软脂酸合成的总反应式：,32,医学知识,33,医学知识,5 软脂酸合成与分解的区别 I,34,医学知识,软脂酸合成和分解的区别 II,35,医学知识,36,医学知识,I 脂肪酸碳链的延长： （1）线粒体： 乙酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH，沿着脂肪酸-氧化作用的逆反应延长。以硬脂酸为最多，可延长至24或26碳FA. （2）光滑型内质网：延长饱和或不饱和长链脂肪酸 以CoA代替ACP为脂酰基载体，沿着脂肪酸合成方式延长；丙二酸单酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH。除脑组织外一般合成C18（硬脂酸）,脑可延长至24碳FA.,6 脂肪酸碳链的延长及去饱和,动物FA碳链的延长： 脂酰基载体是CoA 供氢体是NADPH,37,医学知识,动物FA碳链的延长： 脂酰基载体是CoA 供氢体是NADPH,38,医学知识,II 脂肪酸的去饱和：,氧化脱氢途径；光滑型内质网 （1 ）单烯脂酸(monoenoic acid)的合成： 人体内有 4, 5, 8, 9去饱和酶，属混合功能氧化酶；该酶不能在C10与末端甲基之间形成双键 软脂酸 脂酰CoA去饱和酶系 棕榈油酸 (16, 9 ) 硬脂酸 油酸（18, 9 ),39,医学知识,去饱和酶系：在哺乳动物肝脏和脂肪组织中。,光滑型内质网,40,医学知识,（2 ）多烯脂酸的形成：植物 (不直接作用于游离脂肪酸) 至今在动物体内尚未发现有 9 以上的去饱和酶 亚油酸（18, 9,12) (linoleic acid) -亚麻酸（18, 9,12,15) (linolenic acid) 花生四烯酸（20, 5,8,11,13) 是含量最丰富的多烯脂酸,（半必需）,41,医学知识,42,医学知识,二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,肝脏、脂肪组织最活跃, 小肠粘膜，内质网(SER) 1 甘油三酯合成的前体： 脂酰CoA：来自脂肪酸的活化 甘油-3-P：来自磷酸二羟丙酮 (脂肪组织) 或甘油磷酸化(肝脏） 2 三脂酰甘油的生物合成途径： 脂酰CoA 酰基转移酶 酰基转移酶 甘油-3-P 溶血磷脂酸 磷脂酸 磷酸酶 甘油二酯 酰基转移酶 甘油三酯 H2O Pi,43,医学知识,三脂酰甘油,二脂酰甘油,溶血磷脂酸,44,医学知识,甘油磷脂经磷脂酶水解生成甘油、脂肪酸和各种氨基醇（胆碱、乙醇胺和Ser等）,第四节 甘油磷脂代谢,一 甘油磷脂（phosphoglycerides)的分解代谢,45,医学知识,磷脂酶 A1,磷脂酶 A2,磷脂酶 C,广泛分布于动物细胞细胞器、微粒体内，产物为溶血磷脂2。,存在于细胞膜及线粒体膜。大量存在在蛇、蜂、蝎毒中 。产物为溶血磷脂1。也以酶原形式存在于动物胰脏中, 急性胰腺炎时，磷脂酶A2原被激活。,存在于动物脑和微生物中，也水解鞘磷脂为神经酰胺 + 磷酸胆碱。,磷脂酶 D,磷脂酶 B1 水解溶血磷脂1,磷脂酶 B2 水解溶血磷脂2,46,医学知识,磷脂酶催化磷脂水解的作用： （1）促使细胞膜不断更新 （2）清除自身氧化形成的毒性磷脂 （3）细胞膜中溶血磷脂的高集区，细胞膜松弛，使生物大分子可以跨膜,甘油磷脂的代谢,47,医学知识,甘油磷脂的生物合成载体：CDP （一）磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）的合成 （二）磷脂酰胆碱（卵磷脂）的合成 （三）磷脂酰Ser的合成 （四）磷脂酰肌醇（肌醇磷脂）的合成 （五）二磷脂酰甘油（心磷脂）的合成,二 甘油磷脂（phosphoglycerides)的生物合成,48,医学知识,49,医学知识,甘油磷脂的合成,1. 合成部位,2. 合成原料,* 甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺,丝氨酸、食物,糖代谢,食物,* CTP、ATP、丝氨酸、肌醇等,全身各组织，肝、肾、肠最活跃。 细胞溶胶,内质网细胞溶胶面和高尔基体膜（加工）上,50,医学知识,3. 合成过程,51,医学知识,策略1 CDP-二脂酰甘油,策略2 CDP-头基,52,医学知识,磷脂酰甘油,53,医学知识,磷脂酰甘油-3-磷酸,54,医学知识,磷脂酰肌醇激酶,55,医学知识,56,医学知识,乙醇胺激酶,胆碱激酶,CTP：磷酸乙醇胺胞苷转移酶,CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶,磷酸乙醇胺转移酶,磷酸胆碱转移酶,磷脂酰乙醇胺甲基转移酶,关键酶, 内质网膜上,S-腺苷甲硫氨酸,途径二：从头合成,57,医学知识, CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶（CT）： 存在在细胞溶胶和内质网中，与内质网膜结合时被激活。决定磷脂酰胆碱生物合成速度。 CT的活性调节因素： 磷脂酰胆碱 （促进与内质网膜结合） PK与磷酸酶（去Pi，与内质网膜结合） FA 二脂酰甘油 卵磷脂是人体中含量最多的磷脂，在蛋黄、大豆中含量丰富,58,医学知识,59,医学知识,鞘脂类是生物膜的第二大膜脂，在神经和脑组织中含量很高，在细胞保护和维持神经纤维绝缘，以及免疫、血型决定、细胞识别等方面有重要功能。 鞘脂类（sphingolipids）： 鞘糖脂（sphingomyelin） 鞘磷脂（glycosphingolipids）,第五节 鞘脂类(sphingolipids)代谢,60,医学知识,葡萄糖脑苷脂,61,医学知识,溶酶体,一、鞘脂的分解代谢：,62,医学知识, 鞘糖脂的降解： 在脑、肝、脾脏、肾等细胞的溶酶体中。在磷脂酶C和各种糖苷酶的专一性催化下，通过顺序除去糖基和断裂磷酯键而降解。 鞘糖脂代谢异常： Fabry症： 缺少-半乳糖苷酶A， 导致肾中积聚Gal-Gal-Glc-ceramide,肾衰竭 泰萨氏（Tay-Sachs）幼年黑朦白痴症: 缺少-N-乙酰氨基己糖苷酶 神经节苷脂GM2积聚,63,医学知识,二、鞘氨醇、神经酰胺及鞘脂的合成:,(1)合成部位:全身各组织（尤其脑）。 Cer的合成：内质网 鞘脂的合成: 高尔基体,(2)合成原料: 软脂酰CoA、丝氨酸、 NADPH+H+、FAD。,64,医学知识,(3) 合成过程,软脂酰CoA,3-酮鞘氨醇合酶,磷酸胆碱转移酶 高尔基体膜的空腔侧,3-酮鞘氨醇还原酶,含4-烯鞘氨醇,糖基转移酶:多位于高尔 基体空腔侧,65,医学知识,三 鞘脂的功能：,1.鞘磷脂：保护神经纤维、绝缘 生物膜脂 血浆脂蛋白成分 2. 鞘糖脂：生物膜脂 神经节苷脂是蛋白激素受体和细菌毒素蛋白受体： (GM1是霍乱毒素的受体) 鞘糖脂是细胞识别的决定单元(例如血型),鞘糖脂与人类ABO血型,66,医学知识,第六节 胆固醇(cholesterol)的代谢,甾醇：含有一个环戊烷多氢菲的甾核。 胆固醇是自然界中含量最丰富的甾醇化合物。,胆固醇的功能：,67,医学知识,一 胆固醇的生物合成,主要来源：食物（外源性）及生物合成（内源性） 合成的碳源：全部来自乙酰CoA 合成主要场所：肝脏。全身各组织（脑和红细胞除外） 胆固醇合成酶系存在于细胞溶胶和光面内质网部分 合成历程： 乙酸（乙酰CoA ） MVA (甲羟戊酸,C6) IPP (异戊烯酰焦磷酸,C5) 鲨烯(C30) 羊毛固醇(C30) 胆固醇(C27) 合成一分子胆固醇需要18个乙酰CoA、36个ATP和 16个NADPH + H+。,68,医学知识,胆固醇的生物合成概要,69,医学知识,MVA,IPP,70,医学知识,1 甲羟戊酸的合成,甲羟戊酸（MVA）:是关键中间体。由三个乙酰CoA缩合而成，需要两个分子的NADPH HMG-CoA还原酶：-羟-甲基戊二酰CoA还原酶，是胆固醇合成的限速酶和调控酶。 洛伐他汀(Lovastatin,LOV) : HMG - CoA还原酶竞争性抑制剂 从MVA合成开始进入胆固醇合成途径,(mevalonic acid),-CoA,71,医学知识,2 异戊烯焦磷酸酯（IPP） 合成：,甲羟戊酸经过ATP两次磷酸化并脱羧形成，活泼前体 3 鲨烯(squalene)的合成： 6分子IPP(C5 ) 2分子法尼焦磷酸 (角)鲨烯(C30) 鲨烯:多聚异戊二烯衍生物， 是合成胆固醇的直接前体。,之前在细胞溶胶 之后在光面内质网膜(结合法尼酰转移酶),异戊烯焦磷酸酯,72,医学知识,4 羊毛固醇（lanosterol， C30）的形成： 在内质网的微粒体中，鲨烯经历两步环化（分别由鲨烯单加氧酶，鲨烯环化酶催化），反应需要O2和NADPH，形成羊毛固醇。 5 胆固醇的形成： 羊毛固醇 20步 NADPH（NADH） O2 胆固醇(C27),合成的胆固醇通过血液送入其它组织。,73,医学知识,HMG-CoA合酶,课外阅读,74,医学知识,课外阅读,鲨烯合酶,75,医学知识,胆固醇在体内不能被彻底分解为CO2和H2O，其代谢去路是转变为胆汁酸、类固醇激素、维生素D3及参与血浆脂蛋白的形成。,合成胆固醇酯参与 血浆脂蛋白的形成,膜,76,医学知识,二 胆固醇在生物体内的转化:,1. 在肾上腺或性腺转化为类固醇激素参与代谢：,77,医学知识,2. 在肝脏中合成胆汁酸（bile acid）:主要去路,人体最重要的两种胆汁酸：胆酸和鹅脱氧胆酸。,（ ）,78,医学知识,3. 在皮肤表面转化为维生素D3:,无活性,79,医学知识,4. 合成胆固醇酯和参与血浆脂蛋白的形成：, 胆固醇的3-位羟基可以与脂肪酸形成胆固醇酯。 组织中胆固醇酯的形成： 脂酰-CoA:胆固醇脂酰转移酶(acyl-CoA:cholesterol acyl transferase, ACAT) 血浆中胆固醇酯的形成： 卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶（LCAT）,80,医学知识,胆固醇酯是血浆脂蛋白中，LDL和HDL的内核。 LDL由VLDL转变而来，是转运肝脏合成的内源性胆固醇的主要形式。 细胞吸收血液中的LDL：受体介导的内吞作用,81,医学知识,第七节 脂类代谢的调节,一 激素对脂肪代谢的调节：,82,医学知识,有活性,脂解激素,抗脂解激素,激素对脂肪酸代谢的调控： 动物的FA代谢受激素的调控，主要调节物是胰岛素，肾上腺素和胰高血糖素的作用与胰岛素相反。,83,医学知识,激素对脂肪酸代谢的调控,课外阅读,84,医学知识,二 对脂肪酸代谢的调节,1 对脂肪酸分解代谢的调节： FA分解的速度，很大程度上取决于脂肪分解的速度 长链FA的跨膜运送，控制FA的走向（合成或降解） 脂酰-CoA进入线粒体的过程为脂酸 -氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶 I是-氧化的限速酶。 丙二酸单酰CoA(-)。 高能荷时NADH抑制3 - 羟酰CoA脱氢酶。 乙酰CoA抑制硫解酶，使脂肪酸分解受抑制。(心肌),85,医学知识,2 对脂肪酸合成代谢的调节：,（1）短期控制：通过小分子效应物及共价修饰调节酶活力。 调控的关键酶：乙酰CoA羧化酶 柠檬酸(+)，主要的调节分子： 高能荷状态下，乙酰CoA和ATP丰富，抑制异柠檬酸脱氢酶，使柠檬酸浓度升高。 产物软脂酰CoA（-），拮抗柠檬酸的激活作用： 并且抑制乙酰CoA的转运；抑制6-P-Glc脱氢酶和柠檬酸合酶，使NADPH和柠檬酸的浓度降低。 乙酰CoA羧化酶还可通过共价修饰调控脂肪酸的合成： 磷酸化后失去活性 （2）长期(适应性)控制：改变控制脂肪酸合成的酶的合成速度,86,医学知识,脂肪酸合成的调节,乙酰-CoA,丙二酸单酰-CoA,软脂酸-CoA,丙酮酸,柠檬酸,胰高血糖素、肾上腺素（引发磷酸化/失活）,柠檬酸裂解酶,丙酮酸脱氢酶复合体,乙酰-CoA羧化酶,87,医学知识,1. 3 -羟-3-甲基戊二酰CoA还原酶（HMG CoA还原酶）是胆固醇合成的限速酶： 糖蛋白，存在于肝、肠内质网，活性受调节： 外源性胆固醇摄入高时，胆固醇反馈抑制HMG -CoA还原酶活性，抑制肝脏自身胆固醇的合成（mRNA量），E的降解速度增快。 胰高血糖素等启动的磷酸化机制，可抑制HMG CoA还原酶活性 胰岛素及甲状腺素能诱导HMG CoA还原酶的合成； 2. 肝脏以外的细胞，胆固醇来源于血浆中的LDL。 LDL的受体参与胆固醇代谢的调控，它抑制了胆固醇的合成。 LDL是转运肝脏合成内源性胆固醇的主要形式。 LDL 受体介导的胞吞作用 溶酶体消化 游离胆固醇,三 胆固醇代谢的调节,88,医学知识,ACAT: 脂酰-CoA:胆固醇酰基转移酶,89,医学知识,3. 饱食与饥饿, 高糖、高饱和脂肪膳食时，能诱导肝 HMG-CoA还原酶合成, 糖及脂肪代谢产生的 乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多, 过多的蛋白质，因丙氨酸及丝氨酸等代谢 提供了原料乙酰CoA,胆固醇合成增加,三 胆固醇代谢的调节,90,医学知识,4. 激素的影响,胰高血糖素,胰岛素,胆固醇合成,胆固醇合成,三 胆固醇代谢的调节,91,医学知识,第八节 脂类代谢的紊乱,一 酮体和酮血症、酮尿症： 酮血症(ketonemia)：正常血液中1mg/100mL 酮尿症(ketouria)：正常尿中测不出酮体 酸中毒(aciodsis)：酸性酮体被钠、钾中和排出， 酸、碱