降糖药（888）.ppt

第三十章,胰岛素及口服降糖药,1,医药资料,2,医药资料,3,医药资料,4,医药资料,糖尿病,I型 IDDM（Insulin-dependent diabetes mellitus） 胰岛素绝对缺乏 胰岛素 II型 NIDDM （non-Insulin-dependent diabetes mellitus）胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,5,医药资料,治疗糖尿病的药物,胰岛素 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物,6,医药资料,胰岛素（Insulin）,两条多肽链组成的酸性蛋白质,（一）按来源不同分类 1、动物胰岛素： 猪、牛胰岛素 2、半合成人胰岛素：B链 猪丙人苏 3、生物合成人胰岛素：DNA重组,7,医药资料,（二）按药效时间长短分类 1、短效 正规胰岛素regular insulin 静脉、皮下 可用于急救 2、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH；珠蛋白锌胰岛素，GZI） 3、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI）,8,医药资料,体 内 过 程,口服无效，注射吸收快 代谢快 t1/2 9-10min 作用持续数h 中效及长效制剂 混悬剂 不可静注 肝、肾灭活,9,医药资料,药理作用,糖代谢（-）血糖 葡萄糖转运、氧化酵解 糖原合成储存 分解和异生 （+）血糖： 糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺激素、AD 脂肪代谢 （+）合成转运，（-） 分解 游离脂肪酸和酮体 蛋白质代谢 （+）合成转运（-）分解 加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流 促K+进入细胞， 血K+,10,医药资料,1.诱导第二信使生成 2.激活TPK，受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应 3.使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速葡萄糖转运,药理作用机制,11,医药资料,S,S,S,S,S,S,P,P,P,P,亚单位TPK激活,IRS,SH2域蛋白,对激酶和磷酸酶的作用,改变关键酶的磷酸化方式,补充葡萄糖 转运蛋白,G摄取+,G利用+,G生成,糖原、蛋白、脂 肪生成+,作用于 DNA及RNA,作用于关键 酶的合成,生长和基 因表达,G,血糖下降,12,医药资料,1. IDDM 唯一药物 2. NIDDM 饮食、口服降糖药未能控制者 3. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者 酮症/乳酸酸中毒、非酮症高血糖高渗性昏迷 4.各型糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤以及手术 5.心律失常（细胞内缺钾）+Glu 6.急慢性肝炎、肝硬化、肾炎、心衰 +ATP +CoA,临床应用,13,医药资料,1.过敏反应 牛胰岛素 2.低血糖 胰岛素过量 严重者-iV50%葡萄糖 鉴别：酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷 3.反应性高血糖 生长激素、胰高血糖素、GCS、AD轻度低血糖 用量略超需要或更敏感 4.脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。脂肪肥厚同一部位频繁重复注射,不良反应,14,医药资料,1.急性型 并发感染、创伤、手术、情绪激动 2.慢性型 每日用200u Insulin无效无并发症者 原因： a.产生抗胰岛素抗体 免疫抑制剂 b.受体数目减少 高胰岛素血症、肥胖、酸中毒 c.受体后异常 葡萄糖转运系统及某些酶系统失常、某些微量元素含量异常,5. 胰岛素耐受性（抵抗）,15,医药资料,第二节 口服降糖药,胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖甙酶抑制剂、瑞格列奈 发展历史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却在其基础上诞生 1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。,16,医药资料,口服降血糖药,胰岛素增敏药 噻唑烷二酮（TDs）的衍化物 环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、曲格列酮 药理作用 1.改善胰岛B细胞功能 2.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖 3.纠正脂质代谢 4.防治II型糖尿病并发症 心血管病、肾小球病变,17,医药资料,作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖活化受体（PPAR-）调节胰岛素反应性基因的转录 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和II型糖尿病 不良反应 增重、水肿、LDL和胆固醇、嗜睡、肌肉骨骼痛,18,医药资料,吡格列酮风险,SFDA 2012年05月04日 现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品 膀胱癌与糖尿病患者长期服用吡格列酮有风险增加的趋势 治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险等内容。,19,医药资料,磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲 （甲糖宁）、氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 作用增强 第三代：格列齐特（达美康） 兼有改变血小板功能,20,医药资料,药理作用及机制,1.降血糖 磺酰脲+R 阻滞Ik(ATP) 阻止钾外流细胞膜去极化开放电压依赖性钙通道胞外钙内流胰岛素释放 降低血清糖原水平 增加胰岛素与靶组织的亲和力 2.对水排泄的影响 ADH分泌，增强其作用 3.对凝血功能的影响 血小板粘附力，血小板数，纤溶酶原合成,21,医药资料,体内过程,血浆蛋白结合率高 肝氧化成羟基化合物，肾排泄 氯磺丙脲t1/2 35h 临床应用 1. NIDDM 胰岛功能尚存且饮食控制无效者 2.尿崩症 氯磺丙脲 0.1250.5g/d,22,医药资料,不良反应,持久性低血糖不可逆性脑损伤 白细胞、黄疸及肝损害 氯磺丙脲 老年糖尿病人不宜 药物相互作用 1.增强作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、磺胺类、乙醇、西咪替丁、抗真菌药 2.降低作用：氯丙嗪、糖皮质激素、利尿药、巴比妥,23,医药资料,双 胍 类,甲福明（二甲双胍）、苯乙福明 甲福明作用时间短，不与蛋白结合，不代谢 作用机制 肠道对葡萄糖吸收 ，糖异生 ，肝糖输出 无氧酵解，促进肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖 血胰高血糖素 胰岛素与受体作用 LDL、VLDL、三酰甘油、胆固醇 临床应用 轻症糖尿病患者（肥胖且伴有胰岛素抵抗者） 不良反应 乳酸血症 苯乙福明 肝肾功能不良、心衰、慢性阻塞性肺疾患、孕妇禁,24,医药资料,a-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖、伏格列波糖 在小肠刷状缘竞争抑制 a-糖苷酶，阻止1-4糖苷键水解葡萄糖生成和吸收 主要用于轻中度II型糖尿病患者餐后高血糖 副作用：腹胀、腹泻,25,医药资料,餐时血糖调节剂,瑞格列奈（repaglinide） 新型的非磺酰脲类口服降糖药，机制与磺酰脲类同但位点不同。 模仿胰岛素生理性分泌。 作用比格列本脲强35倍。口服吸收迅速，肝内代谢，90%经胆排泄，半衰期短。 适用于降餐后血糖。 低血糖,26,医药资料,肠促胰素（Incretins）,胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 通过激活胰岛细胞的G蛋白偶联受体而促进胰岛素的释放,27,医药资料,GLP-1功能,促进胰岛素基因的转录、胰岛素合成和分泌 胰岛细胞增殖和分化, 胰岛细胞凋亡 强烈抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素 促进胰岛细胞分泌生长抑素（作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌） GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌 作用于中枢神经系统(特别下丘脑) 人产生饱胀感和食欲下降 GLP-1具有减轻体重作用,28,医药资料,GLP-1代谢,GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶(DPP-)降解,t1/2不足2分钟,必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效 HOW?,29,医药资料,一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的药物 1.依克那肽（exenatide） 人工合成的肠促胰岛素样类似物，2005年4月获美国FDA批准上市，用于采用二甲双胍、磺酰脲类，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平者。 2.磷酸西他列汀片 （ Sitagliptin Phosphate ） 2006年10月17日美国FDA批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂类药，不适用于GLP-1分泌有障碍者。,其他新型降血糖药,30,医药资料,二、胰淀粉样多肽类似物,胰淀素又称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，是体内除胰岛素外的另一种降糖激素 B细胞分泌，加工成熟后的胰淀素与胰岛素一起贮存于胰岛B细胞的分泌颗粒中，在葡萄糖的刺激下，与胰岛素按1:100的比例呈现高频脉冲式协同分泌,31,医药资料,二、胰淀素生理作用,1.控制进食 与大脑神经元胞膜上胰淀素受体结合，通过信号转导作用于下丘脑摄食中枢，产生饱食效应 2.延缓胃排空 作用于脑干后部迷走神经丛，再转导作用于胃，延缓胃排空 3.抑制餐后胰高血糖素分泌 通过迷走神经作用于胰腺，抑制精氨酸及进餐所诱导的胰高血糖素分泌，降低餐后血糖,32,医药资