「肺癌的诊断和治疗原则」.doc

肺癌的诊断和治疗原则 中日友好医院 崔慧娟一、概述 （一）定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。 2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万， 13%) 、乳腺癌（ 170 万， 11.9% ）和结肠直肠癌（ 140 万， 9.7% ）。 最主要致死癌症为肺癌（ 160 万， 19.4% ）、肝癌（ 80 万， 9.1% ）和胃癌（ 70 万， 8.8% ）。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示， 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸烟 2 、空气污染 3 、职业因素：吸入放射性物质，长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大体分型： 1 、肿瘤发生部位 （ 1 ）中央型：肿瘤发生在段以上支气管，亦即发生在支气管及段支气管。 （ 2 ）周围型：肿瘤发生在段以下的支气管。 （ 3 ）弥漫型：肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。 （ PPT4 ） 如图所示，从左往右，依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 （ 1 ）管内型：肿瘤限于较大的支气管腔内，呈息肉状或菜花状，向管腔内突起，也可沿管壁蔓延，呈管套状，多数无管壁外浸润。 （ 2 ）管壁浸润：肿瘤侵犯较大的支气管管壁，管壁粘膜皱襞消失，表面呈颗粒状或肉芽样，管壁增厚，管腔狭窄，并向管壁外组织浸润，肿块的切面仍可见支气管，管壁结构仍存在。 （ 3 ）结节型：肿块呈圆形或类圆形，直径小于 5 ，与周围组织分界清楚时，肿块边缘常呈小分叶状。 （ 4 ）块状型：肿块形状不规则，直径大于 5 ，边缘呈大分叶状，与周围肺组织分界不清。 （ 5 ）弥漫浸润型：肿瘤不形成局限的肿块，而呈弥漫浸润，累及肺叶或肺段的大部分，与大叶性肺炎相似。 （四）组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌小细胞肺癌。 3 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少，都起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性，以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 （一）肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下： 1 、鳞状细胞癌 （ 1 ）鳞状细胞癌，乳头状亚型 （ 2 ）鳞状细胞癌，透明细胞亚型 （ 3 ）鳞状细胞癌，小细胞亚型 （ 4 ）鳞状细胞癌，基底细胞亚型 2 、小细胞癌 （ 1 ）复合性小细胞癌 3 、腺癌 （ 1 ）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡状腺癌 （ 3 ）乳头状腺癌 （ 4 ）细支气管肺泡癌 （ 5 ）细支气管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）细支气管肺泡癌，黏液性 （ 7 ）细支气管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能确定 （ 8 ）伴黏液产生的实性腺癌 （ 9 ）胎儿性腺癌 （ 10 ）黏液性 ( 胶样 ) 腺癌 （ 11 ）黏液性囊腺癌 （ 12 ）印戒细胞癌 （ 13 ）透明细胞腺癌 4 、大细胞癌 （ 1 ）大细胞神经内分泌癌 （ 2 ）复合性大细胞神经内分泌癌 （ 3 ）基底细胞样癌 （ 4 ）淋巴上皮样癌 （ 5 ）透明细胞癌 （ 6 ）大细胞癌伴有横纹肌样表型 5 、腺鳞癌 6 、肉瘤样癌 7 、多形性癌 8 、梭形细胞癌 9 、巨细胞癌 10 、癌肉瘤 11 、肺母细胞瘤 12 、类癌 （ 1 ）典型类癌 （ 2 ）不典型类癌 13 、唾液腺肿瘤 14 、黏液表皮样癌 15 、腺样囊性癌 16 、上皮肌上皮癌 （二）不同类型肺癌的生物性临床特点 （ PPT9 ） 如图所示，图为中央型肺癌 CT 影像图。鳞癌、小细胞癌中心型多见。 （ PPT10 ） 如图所示，图为周围型肺癌 CT 影像图。腺癌、大细胞癌多为周边型。 腺癌的一个特殊亚型细支气管肺泡癌，来源于 II 型肺泡上皮和 Clara 细胞，可表现于单个结节，多发结节，有时表现于肺炎进展的形式，从一叶迅速扩散到另一叶。 细支气管肺泡癌常常与吸烟无关，而可能发生在既往有肺脏疾患的病人。 小细胞肺癌起源于支气管上皮和粘液腺的 Kulchitsky 细胞，癌细胞电镜下常见到神经内分泌颗粒，临床常伴有异位内分泌综合征。小细胞肺癌常常迅速扩散到纵膈以及重要器官，一般来说，相对非小细胞肺癌生存期较短，预后较差。 三、临床表现 （一）症状 1 、原发灶的症状 （ 1 ）刺激性干咳。 （ 2 ）痰中带血或血痰。 （ 3 ）胸痛。 （ 4 ）发热。 （ 5 ）气促。 2 、转移相关症状 （ 1 ）纵膈淋巴结转移，侵犯喉返神经出现声音嘶哑。 （ 2 ）癌肿侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉压迫综合征表现。 （ 3 ）癌肿侵犯胸膜引起胸膜腔积液，往往为血性；大量积液可以引起气促。 （ 4 ）癌肿侵犯胸膜及胸壁，可以引起持续剧烈的胸痛。 （ 5 ）上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织，如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现（霍纳氏综合征） Pancoast 综合征（肺尖肿瘤综合征）。 （ 6 ）近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。 （ 7 ）持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。 （ 8 ）右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。 （ 9 ）皮下转移时可在皮下触及结节。 （ 10 ）血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。 （二）体征 1 、多数肺癌患者无明显相关阳性体征。 2 、患者出现原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。 3 、临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、 Horner 征、 Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。 4 、临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。 四、辅助检查 （一）常规检查 1 、胸部 X 线检查 2 、胸部 CT 检查 3 、 B 型超声检查 4 、 MRI 检查 5 、骨扫描检查 6 、 PET-CT 检查 （二）内窥镜检查 1 、纤维支气管镜检查 2 、经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（ TBNA ）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（ EBUS-TBNA ） 3 、纵隔镜检查 4 、胸腔镜检查 （三）其他检查技术 1 、痰细胞学检查 2 、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（ TTNA ） 3 、胸腔穿刺术 4 、胸膜活检术 5 、浅表淋巴结活检术 （四）血液肿瘤标志物检查 1 、癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen,CEA ）：目前血清中 CEA 的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测，对腺癌更敏感。 2 、神经特异性烯醇化酶（ neurone specific enolase ， NSE ）：是小细胞肺癌首选标志物，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。 3 、胃泌素前体 (ProGRP) , 对 SCLC 有较高的敏感性和特异性。比神经元特异性烯醇化酶更为特异、敏感。 4 、细胞角蛋白片段 19 （ cytokeratin fragment ， CYFRA21-1 ）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。 5 、鳞状细胞癌抗原（ squarmous cell carcinoma antigen ， SCC ）：对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。 （五）肺癌驱动基因检测 驱动基因的发现是肺癌研究的里程碑 已发现肺癌驱动基因： EGFR 、 HER-2 、 BRAF 、 KRAS 、 P13K 、 AKT1 、 MEK1 、 NRAS 突变，以及 ALK 重组和 MET 扩增。 表皮生长因子（ epidermal growth factor receptor EGFR ）突变易瑞沙、特罗凯、凯美纳。 间变淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase ALK ）突变克唑替尼。 （ PPT21 ） 如图所示，图标为 370 例中国肺腺癌和 140 例日本肺腺癌基因突变模式图。研究发现， EGFR 突变率是根本原因， EGFR 依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因。 五、诊断 肺癌的完整诊断包括：定性诊断和分期诊断。 根据国际肺癌研究协会（ IASLC ） 2009 年第七版分期标准，肺癌的定性诊断与分期诊断如下： （一）定性诊断 1 、原发肿瘤（ T ）。 TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。 T0 ：没有原发肿瘤的证据。 Tis ：原位癌。 T1 ：肿瘤最大径 3cm ，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。 T1a ：肿瘤最大径 2cm 。 T1b ：肿瘤最大径 2cm 且 3cm 。 T2 ：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径 3cm; 但不超过 7cm ；累及主支气管，但距隆突 2cm ；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a ：肿瘤最大径 5cm ，且符合以下任何一点：肿瘤最大径 3cm ；累及主支气管，但距隆突 2cm ；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b ：肿瘤最大径 5cm 且 7cm 。 T3 ：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突 2cm 以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径 7cm ；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。 T4 ：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。 2 、区域淋巴结（ N ）。 NX ：区域淋巴结不能评估。 N0 ：无区域淋巴结转移。 N1 ：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。 N2 ：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。 N3 ：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。 3 、远处转移（ M ）。 MX ：远处转移不能评估。 M0 ：无远处转移。 M1 ：有远处转移。 M1a ：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。 M1b ：胸腔外远处转移。 （二）分期诊断 肺癌 TNM 分期有三种：（ 1 ） pTNM ：手术后，将标本切下来以后进行的分期，此分期最精确；（ 2 ） cTNM ：未做手术，以辅助检查，如 TTNA 、 PET-CT 、 MRI 等来进行的分期；（ 3 ） rTNM ：又称再次分期，指治疗后，病情有很大进展的分期。 临床上常用的 TNM 分期如下： 0 ： Tis ， N0 ， M0 ； IA ： T1a ， b ， N0 ， M0 ； IB ： T2a ， N0 ， M0 ； IIA ： T1a ， bN1M0 ， T2aN1M0 ， T2bN0M0 ； IIB ： T2N1M0 ， T3N0M0 ； IIIA ： T1N2M0 ， T2N2M0 ， T3N1M0 ， T3N2M0 ， T4N0M0 ， T4N1M0 ； IIIB ： T4N2M0 ，任何 T ， N3M0 ； IV ：任何 T ，任何 N ， M1a ， b 。 我国卫生部针对常见肿瘤在 2011 年出台了几部诊疗指南：卫生部肺癌诊疗指南（ 2011 ），肝细胞肝癌规范化诊治指南，结直肠癌规范化诊治指南，乳腺癌诊疗规范（ 2011 年版），食管癌规范化诊治指南，胃癌诊疗规范（ 2011 年版），胰腺癌诊疗规范（ 2011 年版）。 非小细胞肺癌的分期治疗模式一、概述 目前综合治理仍然是非小细胞肺癌（ NSCLC ）治疗的主流。 手术、化疗、放疗、靶向治疗各有其适用范围和应用时机。 二、手术适应证 （ 1 ）非小细胞肺癌、期和部分 a 期（ T3N1-2M0 ； T1-2N2M0 ； T4N0-1M0 可完全性切除）。 （ 2 ）经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的 N2 期非小细胞肺癌。 （ 3 ）部分 b 期非小细胞肺癌（ T4N0-1M0 ）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。 （ 4 ）部分期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。 （ 5 ）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。 三、手术禁忌证 （ 1 ）全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。 （ 2 ）绝大部分诊断明确的期、大部分 b 期和部分 a 期非小细胞肺癌。 四、放疗的原则 （ 1 ）对根治性放疗适用于 KPS 评分 70 分的患者，包括因医源性或 / 和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌。 （ 2 ）姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减证治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。 （ 3 ）辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后 pN2 阳性的患者，鼓励参加临床研究。 （ 4 ）术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。 （ 5 ）放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为 EP 和含紫衫类方案。 （ 6 ）接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者；放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。 （ 7 ）建议采用三维适型放疗（ 3DCRT ）与调强放疗技术（ IMRT ）等先进的放疗技术。 （ 8 ）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。 五、非小细胞肺癌（ NSCLC ）放疗的适应证 I 期不能接受手术治疗的 NSCLC 患者。 术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（ pN2 ）。 对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。 对于因身体原因不能接受手术的 II-III 期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。 对于有广泛转移的 IV 期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减证的目的 - 骨转移疼痛，脑转移。 六、肺癌的药物治疗 肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗。 化疗分为：辅助化疗；新辅助化疗；姑息化疗（维持治疗、解救治疗）。 靶向药物治疗：针对驱动基因的靶向药；血管抑制剂。 （一）化疗 -NSCLC 的围手术期辅助化疗 完全切除的 II-III 期 NSCLC ，推荐含铂两药方案术后辅助化疗 3-4 个周期。 辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后 3-4 周开始。 （二）新辅助化疗 对可切除的 III 期 NSCLC 可选择含铂两药、 2 个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发证。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。 术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。 （三）不能手术切除的 NSCLC 的药物治疗 推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。 同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙 / 顺铂或卡铂（ EP/EC ）与紫杉醇或多西紫杉醇 / 铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。 （四）晚期 NSCLC 的药物治疗 （ 1 ）一线药物治疗 含铂两药方案为标准的一线治疗； EGFR 突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。 对一线治疗达到疾病控制（ CR+PR+SD ）的患者，有条件者可选择维持治疗。 （ 2 ）二线药物治疗 可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物 EGFR-TKI 。 （ 3 ）三线药物治疗 可选择 EGFR-TKI 或进入临床试验。 （五）肺癌化疗的原则 （ 1 ） KPS 60 或 ECOG 2 的肺癌患者不宜进行化疗。 （ 2 ） 白细胞少于 3.0 109/L ，中性粒细胞少于 1.5 109/L 、血小板少于 6 1010/L ，红细胞少于 2 1012/L 、血红蛋白低于 8.0g/dl 的肺癌患者原则上不宜化疗。 （ 3 ）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的 2 倍，或有严重并发证和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。 （ 4 ）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案： 治疗 2 周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者 , 应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达 3-4 级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发证，应当停药，下次治疗时改用其他方案。 （ 5 ）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。 （ 6 ）化疗的疗效评价参照 WHO 实体瘤疗效评价标准或 RECIST 疗效评价标准。 七、 NSCLC 的分期治疗 （一）期 NSCLC 的综合治疗 （ 1 ）首选手术治疗，包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术，可采用开胸或 VATS 等术式。 （ 2 ）对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。 （ 3 ）完全切除的 IA 期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。 （ 4 ）完全切除的 IB 期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗。 （ 5 ）切缘阳性的期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 （二）期 NSCLC 的综合治疗 （ 1 ）首选手术治疗，包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。 （ 2 ）对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。 （ 3 ）完全性切除的期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。 （ 4 ）当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各 2cm ，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5cm 。 （ 5 ）切缘阳性的期肺癌推荐再次手术，其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 （三）期 NSCLC 的综合治疗 将局部晚期 NSCLC 分为可切除和不可切除两大类。 1 、期可切除的局部晚期非小细胞肺癌治疗原则 （ 1 ） T3N1 的 NSCLC 患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。 （ 2 ） N2 期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例，推荐行术前纵隔镜检查，明确诊断后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。 （ 3 ）一些 T4N0-1 的患者： 相同肺叶内的卫星结节：在新的分期中，此类肺癌为 T3 期，首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后辅助化疗。 其他可切除之 T4N0-1 期非小细胞肺癌，可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和含铂方案化疗。 （ 4 ）肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议先行同步放化疗，然后再手术 + 辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤，行放疗加化疗。 2 、期不可切除的局部晚期非小细胞肺癌治疗原则 对于因身体原因不能接受手术的 II-III 期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。 以下情况属于不可切除： 影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。 大部分的 T4 和 N3 的非小细胞肺癌。 T4N2-3 的患者。 胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为 M1 ，不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。 （四）期 NSCLC 的治疗 期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体（ EGFR ）是否突变的检测，根据 EGFR 突变状况制定相应的治疗策略。 期肺癌以全身治疗为主要手段，治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。 1 、孤立性转移期肺癌的治疗 （ 1 ）孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。 （ 2 ）孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。 （ 3 ）对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。 2 、期肺癌的全身治疗 （ 1 ） EGFR 敏感突变的期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。 （ 2 ）对 EGFR 野生型或突变状况未知的期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为 PS=0 1 ，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。 （ 3 ） PS=2 的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对 PS 2 的患者使用细胞毒类药化疗。 （ 4 ）目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。 （ 5 ）一线化疗失败的非小细胞肺癌，推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗，以及吉非替尼或厄洛替尼二线或三线口服治疗。 （ 6 ）评分为 PS 2 的期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最佳支持治疗。 在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善证状、提高生活质量。 晚期非小细胞肺癌的一线治疗一、近年来晚期 NSCLC 治疗模式的变化 （ PPT2 ） 如图所示，图为 2008 年晚期 NSCLC 治疗模式的变化：优先考虑体力状态；不区分组织学类型；没有 EGFR 基因突变检测的推荐；一线治疗没有 EGFR-TKI ；没有持续或换药维持治疗的推荐。 （ PPT3 ） 如图所示，图为 2010 年晚期 NSCLC 治疗模式的变化：仍优先考虑体力状态；仍不区分组织学类型；没有 EGFR 基因突变检测的推荐；一线治疗开始推荐 EGFR-TKI （ EGFRM+ ）；没有持续或换药维持治疗的推荐。 （ PPT4 ） 如图所示，图为 2011 年晚期 NSCLC 治疗模式的变化：组织学类型取代体力状态；无论腺癌、鳞癌，均推荐先检测 EGFR 基因突变； EGFR 基因突变患者优选 EGFR-TKI ；化疗期间检出突变应开始 EGFR-TKI 治疗。 （ PPT5-6 ） 如图所示，图为 2014 年晚期 NSCLC 治疗模式的变化：确定组织学类型前优先考虑能否检测基因；应尽可能先检测 EGFR 与 ALK 基因；多重或新一代测序方法得到推荐； EGFRM+/ALK 阴性应考虑 ROS 检测。 由于治疗方案的多元化，还出现了标准的三线治疗推荐。 （ PPT7 ） 从 2008 年到 2014 年，根据 NCCN 指南涌现出一些治疗晚期 NSCLC 的新药，如顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、依托泊苷、伊立替康、长春花碱、丝裂霉素、异环磷酰胺、培美曲秦、厄洛替尼、吉非替尼、贝伐单抗等等。其中贝伐单抗不作为单一药物使用。 （ PPT8 ） 如图所示，图为 NSCLC 的治疗演变。从 1999 年 -2006 年组织学驱动的选择，到 2010 年以致癌驱动基因为靶点的各项研究，表明了晚期 NSCLC 治疗已经进入到了基因分型的个体化时代。 二、晚期 NSCLC 的一线治疗 （ PPT10 ） 如图所示，图为 1978 年至 2006 年晚期非小细胞肺癌的药物治疗史。 1978 年顺铂； 1989 年卡铂； 1994 年长春瑞滨； 1999 年多西紫杉醇； 2003 年多西紫杉醇和吉非替尼； 2003 年特罗凯和培美曲塞； 2006 年贝伐单抗。从时间轴上可以看出，治疗方案从最佳支持治疗，转变为铂类单药化疗，再调整为双药联合化疗，到现在的化疗和靶向治疗。 （一）含铂方案化疗 （ PPT11 ） 如图所示，图为一线含铂两药化疗方案 ECOG1594 的模式图。研究表明，顺铂 + 泰素、顺铂 + 健择、顺铂 + 泰索帝、卡铂 + 泰素这四种化疗方案的中位生存期和总生存期相差不大，四种方案疗效相当。 （ PPT12 ） 如图所示，图为 NSCLC 一线含铂两药化疗的疗效现状图。化疗方案包括 ECOG1594 、 SWOG9509 、 ILCP 、 EORTC ，虽然方案不同，但近期生存率均在 35% 左右，中位生存率在 8-10 个月，一年生存率在 30%-40% 。 （ PPT13 ） 如图所示，图为培美曲塞 + 顺铂与健择 + 顺铂对期非小细胞肺癌治疗疗效的堆积对照试验 JMDB 。研究结果表明，培美曲塞对非鳞癌和鳞癌的疗效有显著差异，培美曲塞对非鳞癌的疗效非常好；而健择对非鳞癌和鳞癌的疗效相同。因此，可以看出，不同的组织学类型之间对化疗药物疗效有区别。 Scagliotti 等进行的期试验：顺铂 + 吉西他滨对比顺铂 + 培美曲塞，治疗未经化疗过的晚期 NSCLC 患者的疗效，两组在 OS 和 PFS 上均无差异。 研究进一步发现，非鳞癌患者更能从顺铂 + 培美曲塞中获益，鳞癌更能从顺铂 / 吉西他滨中获益。第一次提示了不同组织学类型间的生存差异。 Socinski 等评估了 nab- 紫杉醇联合卡铂与溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期 NSCLC 患者的疗效，在这项大型的期试验中， nab- 紫杉醇联合组似乎明显改善鳞癌的客观缓解率，而不同治疗组的 OS 无差异。 NCCN NSCLC 组推荐 nab- 紫杉醇 + 卡铂方案作为身体状况良好的 NSCLC 患者的一线治疗方案。 总结： 1、一线含铂方案疗效瓶颈， PFS 5-6 个月、 OS 8-10 个月； 2、JMDB ：培美曲赛含铂方案对于非鳞癌疗效更优； 3、含铂方案普遍存在骨髓毒性，其他还有脱发、神经毒性等； 4、含铂化疗对 PS 评分要求高，部分病人无法耐受； 5、S1 联合顺铂也是一线方案之一（ TCOG0701 ）。 （二）一线突变患者用靶向药 1、抗血管生成药物贝伐单抗 美国的 ECOG4599 证实贝伐单抗联合 PC 较之单纯 PC 方案，可以显著提高 RR （ 35%vs15% ）、 PFS （ 6.2vs4.5 个月）以及 OS （ 12.3vs10.3 个月）。 北美地区的 AVAIL 研究， GP 联合贝伐单抗与单纯 GP 对比， PFS 有差异（ 6.7 个月 vs6.1 个月）， OS 无差异。 2014 年 ESMO 建议，贝伐单抗用于晚期非鳞癌、无咳血、抗凝治疗以及脑转移（经治患者除外）的 NSCLC. 化疗方案优先选择紫杉醇 +CBP 。 2、NSCLC 的靶向治疗 （ PPT18 ） 如图所示，图为针对 370 例中国肺腺癌患者与 140 例日本肺腺癌患者进行的基因突变靶点的研究。目前，已经发现的靶点大概有 10 个左右。对于亚洲人种来说， EGFR （表皮生长因子）突变所占比例最高，在 40% 左右，而对于欧美人、高加索人来说， EGFR 突变只占 10% 左右。除此之外，还有 ALK 突变、 ROS 突变、 MET 突变、 T790 突变在亚洲比较常见。 （ PPT19 ） 如图所示，图为 EGFR 基因突变检测的靶点。 2004 年发现了 EGFR 基因突变，尤其是在肺癌患者中。 EGFR 基因突变有几种类型，通常我们检测 EGFR 基因突变的四个靶点： 18 、 19 、 20 、 21 。 （ PPT20 ） 如图所示，图为 EGFR 突变型非小细胞肺癌的基因检测模式图。从图中可以看出，对于 EGFR 突变最敏感的是 19 靶点突变和 21 靶点突变。 19 突变的类型是缺失； 21 突变的类型是 L858R 和 L861X ； 18 突变的类型是 G719A/S ； 20 突变的类型是 D770_N771insNPG 和 T790M 。 （ PPT21 ） 如图所示，图为 IPSS 研究设计。 针对 EGFR-TKI 基因突变做过很多著名的临床观察，其中包括 IPASS 研究。研究对象选的是 B 或期的非小细胞肺癌患者。分成了两个对照组，一组选择的是吉非替尼，另外一组选择的是卡铂 + 紫杉醇。主要研究的是无进展生存 PFS ，以及客观反映率 PRR 、总生存率 OS 、安全性及耐受性、疾病相关症状、生活治疗 QOL ，还有一些探索性研究，包括 EGFR 基因突变、 EGFR 基因拷贝数目、 EGFR 蛋白表达。 （ PPT22 ） 如图所示，图为 EGFR 突变阳性与阴性患者的缓解率。一共是四组对照，绿色柱状图代表使用吉非替尼，黄色柱状图代表使用化疗。从四组数据可以看出，有 EGFR 基因突变的患者，无论使用吉非替尼还是化疗，均比无 EGFR 基因突变患者的缓解率要高，其中使用吉非替尼的 EGFR 基因突变患者缓解率更高；无 EGFR 基因突变的患者，使用化疗比使用吉非替尼缓解率要高。这个试验，对临床指导用药有很大的意义。 （ PPT23 ） 如图所示，图为 EGFR-TKI 治疗 EGFR 活化突变患者的生存曲线。绿色代表使用吉非替尼，黄色代表使用化疗，实线代表有突变，虚线代表无突变。可以看出， 突变者使用吉非替尼的生存率最高，使用化疗对于突变者和无突变者的生存率相差不大。因此，在临床上，如果还没有检测基因突变的情况下，选择化疗是相对安全的。 （ PPT24 ） 如图所示，图为另外一项研究 OPTIMAL 。选择的对象是未经化疗的 B 或期 EGFR 基因突变患者， EGFR 基因突变靶点在 19 或 21 点上。设计为两组，一组使用特罗凯 150mg/d ，一组使用吉西他滨 + 卡铂。 （ PPT25 ） 如图所示，图为 OPTIMAL 研究的 PFS 结果。结果显示，使用特罗凯的患者生存率在 13.7 个月，而使用吉西他滨 + 卡铂化疗的患者，生存率在 4.6 个月。 （ PPT26 ） 如图所示，图为 OPTIMAL 针对 ITT 总体人群的生存率结果。结果显示，使用特罗凯和使用化疗药物的 EGFR 基因突变患者的总生存率，相差不大。 （ PPT27 ） 如图所示，图表为多项研究针对 EGFR-TKI 与化疗组的 PFS 和 OS 的研究结果。结果显示，近年来的研究， PFS 有显著获益，而 OS 无差异。究其原因，是因为 EGFR-TKI 组与化疗组患者均使用了交叉治疗。 （ PPT28 ） OS 没有获益的主要原因，是由于后续治疗的交叉造成的影响。由于靶向治疗副反应低， EGFR-TKI 组患者接受后续化疗的比例偏低。由此说明，靶向治疗相对化疗的副反应要低很多。 2013 年 ASCO 发表了 OPTIMAL 研究的最终结果：两组中位生存期无差异： 22.69 月 /28.85 月； 21 例单纯化疗患者，生存期 11.7 月； 33 例单纯用厄洛替尼，生存期 20.67 月； 94 例化疗加厄洛替尼，生存期 30.39 月。结论：对于 EGFR 突变的患者， TKI 很重要；能接受两种治疗的比单种治疗的生存期更长。 （ PPT30 ） 如图所示，图为 EGFR-TKI 获得性耐药机制。 T790M 突变（占 50-60% ）： EGFR 基因 20 号外显子，即酪氨酸激酶活化域的 790 位苏氨酸残基被蛋氨酸取代 , 形成位阻效应，影响了 EGFR-TKI 预期靶点的结合。 c-MET 扩增： c-MET 基因扩增激活 ErbB3-p13k 信号途径，使得肿瘤细胞可以绕过被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的 c-MET 受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路，从而逃避 TKI 药物的杀伤作用。 其他机制：肿瘤微环境改变，如上皮细胞 - 间质转化 (EMT) 等； EGFR 旁路信号通路的激活。 尽管一代 EGFR-TKIs 明显提高了缓解率和无进展生存期，但是对治疗的耐药也不可避免的出现。对于许多患者（ 49% ）而言，耐药是由于 T790M 获得性突变造成的。为了研究这种耐药机制，研究人员研发了一些可以选择性结合 T790M 的新一代 TKIs ，使 2 线治疗的缓解率达到了将近 60% 。针对性药物有： CO-1686 ， AZD9291 ， HM61713 。 2014 年 ASCO 年会上公布的一项正在进行中的 / 期试验的结果显示，针对 T790M 突变的药物 CO1686 ，脑转移的患者的总缓解率为 58% 。经过 12 个月的随访后，中位 PFS 尚未达到，存活率将近 78% 。试验中不良反应很少，而且很轻微，最常见的是恶心和高血糖症。 33% 的患者存在明显的 1/2 级恶心， 53% 的患者出现了高血糖症，其中 22% 的患者为 3 级。所有级别的腹泻的发生率为 23% ，只有 4% 的患者出现了明显的皮疹。 在一个大型的 I 期试验中， 199 例 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者使用 5 种不同剂量（范围在 20 240mg ）的 AZD9291 进行治疗。患者的年龄的中位数为 60 岁，亚洲人占 65% ，白种人占 32% 。稳定性脑转移的患者未从研究当中排除。确认 T790M 突变的患者有 89 人，总缓解率为 64% （ 95% CI ； 53% 74% ），疾病控制率为 96% 。在进行分析时，持续缓解时间的中位数还未计算出来，最长的持续缓解时间大于 8 个月。最常见的不良反应主要有低级的腹泻（ 30% ），皮疹（ 24% ）和恶心（ 17% ）。 16% 的患者出现了 3/4 级不良反应，其中 6 位患者需要减少剂量。据报道， 5 位患者出现了间质性肺病，其中大多数患者（ n=4 ）应用 AZD9291 的剂量是 160mg ，经治疗后未出现死亡。 针对 ALK 基因突变的药物克唑替尼：约 150 名 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中，客观缓解率为 60% ， PFS 为 9.7 个月，该药物在 PFS 和缓解率方面优于二线多西他赛或者培美曲塞。另外一种 ALK 抑制剂 ceritinib （ LDK378 ），在大多数晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中诱导了持续性的反应，包括那些对克唑替尼耐药的病人。约 70% 病人对 ceritinib 有反应，在克唑替尼耐药亚组人群中，总体缓解率达到 73% 。 ceritinib 可以穿过血脑屏障，有中枢神经系统疾病的患者也有反应。近期， ceritinib 获得了 FDA 的批准。 针对 MET 基因突变的药物克唑替尼： 7% 的 NSCLC 患者存在 MET 基因扩增，是主要的致瘤驱动因子。主要存在于吸烟的患者中。 MET 通路的调节异常提示 NSCLC 预后差。 MET 和 EGFR 在 NSCLC 中经常是共同表达、共同激活的。对 EGFR-TKI 存在获得性抵抗的肺癌中经常存在 MET 扩增。丹佛科罗拉多大学医学院胸部肿瘤科主任 D. Ross Camidge 医生指出， 2014 年 ASCO 他公布了克唑替尼在治疗 MET 扩增的非小细胞肺癌患者的疗效的原始 1 期试验的首个结果。 MET 中度表达组中， 4 位患者病情稳定， 1 位部分缓解，而 MET 高表达组中， 3 位部分缓解， 1 位完全缓解。 MET 低、中、高表达组中的目标部分缓解率分别为 0%, 17% 和 67% 。 MET 中度表达和高表达的患者中，这些缓解都是持久的。 针对 ROS1 重排的药物克唑替尼：仅 1-2% 的 NSCLC 存在 ROS1 基因重排。来自马萨诸塞州人民医院的 Shaw 教授 2014 年在 NEnglJMed 发表论述，共 50 例 ROS1 阳性的 NSCLC 患者，口服克唑替尼，总缓解率 72% 。疗效持续时间 17.6 月，治疗后 1 年生存率 85% 。主要不良反应是视觉障碍、腹泻、恶心和水肿。 综上所述，克唑替尼是一种口服的小分子络氨酸激酶抑制剂，具有抗 ALK 、 ROS1 和 MET 原癌基因的活性。 （ PPT38-39 ） 如图所示，图为肺癌联盟大会上发布的一项新的观察。此项观察将观察对象分为了三类：有驱动基因者、无驱动基因者、有驱动基因并使用靶向治疗者。观察结果显示：有驱动基因而没有使用靶向治疗的生存率为 2.4 年，无驱动基因的生存率为 2.1 年，有驱动基因并使用靶向治疗的生存率为 3.5 年。这是目前生存率最好的治疗方案。 小细胞肺癌的治疗一、流行病学 大城市人群中肺癌发病呈现新趋势：年轻人发病明显增多；女性的肺癌发病率上升尤其明显，高温油烟、包括路边炸烤等成为新的元凶；肺癌患者中很多和驾车有关。 吸烟和肺癌：吸烟引起病人肺细胞中的 DNA 以较高的速度发生变异，血液中 OGG1 修复酶活动迟缓的吸烟者比修复酶正常的吸烟者患上肺癌的机率高 10 倍，比修复酶正常而又不吸烟的人高 120 倍。（摘自以色列魏茨曼科学院的 DNA 修复学科学家兹威 - 利伍尼） 二、概述 小细胞肺癌（ SCLC ）占全部肺癌的 12%-25% ；多数小细胞肺癌的发生可归咎于吸烟；主要发生在主支气管和叶支气管，约 70% 为肺门周围肿块；小细胞肺癌是分化差的神经内分泌癌，常出现肿瘤伴随症状；小细胞肺癌生长快，且容易很快的扩散到其它器官；对放、化疗敏感。 三、临床表现 （一）局部症状： 由于中心型常见，所以刺激性咳嗽、呼吸困难常见 （二）早期转移症状： 50% 发生脑转移 （三）肺外表现： 神经系统副肿瘤综合征（ paraneoplastic neurological syndromes, PNS ），肺癌最多（ 44.1% ），特别是小细胞肺癌。 1、肌无力： Lambert-Eaton 肌无力综合征（ Lam-bert 一 Eaton myasthenic syndrome ， LEMS ），伴癌率为 50 -87 。 SCLC ）是与 LEMS 最常相关的肿瘤，其在所有伴癌性 LEMS 中占 68 86 。 2、面部潮红：异位促肾上腺皮质激素 ACTH 引起。 3、皮肤色素沉着：异位促肾上腺皮质激素 ACTH 或促黑色素刺激激素 MSH 分泌。 4、男性乳房发育：异位促性腺激素分泌。 四、临床分期 （一）肺癌治疗前的临床分期方法 1、影像学检查 （ 1 ） CT 全面提供有关肺原发病灶、胸内淋巴结、胸膜、胸壁和上腹部的解剖信息，且费用较低，但诊断纵隔淋巴结转移存在一定局限性（敏感性和特异性均为 70% 左右）； （ 2 ） MRI 是 CT 有益的补充，尤其是排除颅脑转移病灶时； （ 3 ） PET-CT 诊断肺门、纵隔淋巴结转移方面的灵敏度和特异性高，且对胸外远处转移能做出相应的临床判断；在定位准确方面又进一步。 2、有创性 （ 1 ）电视胸腔镜和电视纵隔镜技术用于肺癌治疗前 N 分期的临床价值已经得到胸外科和肿瘤专家的肯定。 （ 2 ）纵隔镜手术是目前肺癌临床分期手段中敏感性和特异性最高的检查方法，也是判断肺癌纵隔淋巴结是否转移的最准确方法。 （二）小细胞肺癌的分期 TNM 分期适合 SCLC 的分期。 局限期（ LD ）：肿瘤在一侧胸腔内，可出现同侧肺门淋巴结、双侧锁骨上窝淋巴结及纵隔淋巴结转移 , 包含同侧胸水。 广泛期（ ED ）：超过 LD 的范围 五、 2015.V1 版的 NCCN 小细胞肺癌指南 对于所有 SCLC 患者，化疗是治疗的基本组成；手术切除的病人推荐辅助化疗；对于局限期 SCLC 和 PS 较好（ 0-2 ）的病人，推荐化疗同步胸部放疗（ 1 级）；对于广泛期病人，推荐单独化疗，不过也有对某些病人为了缓解症状使用放疗；对于广泛期和脑转移病人，可在全脑放疗之前或之后给予化疗，取决于病人是否有神经病学症状。 单药或者多药联合方案在 SCLC 患者中都有应用；依托泊苷和顺铂（ EP ）方案是最常用的初始联合化疗方案，该方案取代了烷化剂 / 蒽环类为基础的方案，基于其在局限期疾病中疗效和不良反应的优势； EP 同步胸部放疗推荐用于治疗局限期 SCLC 病人（ 1 级）。 在联合胸部放疗时，