「静脉用丙种球蛋白在儿科应用（动静脉）」.doc

静脉用丙种球蛋白（IVIG）在儿科的应用 静脉用丙种球蛋白（IVIG）是从大量健康人混合血浆分离提出的免疫球蛋白G（IgG）20世纪80年代后，由于提炼生产和血浆内感染因子监测与杀灭技术的提高，国产IVIG已达到国家血的制品监查质量标准，可供静脉注射目前临床已应用IVIG治疗50多种疾病，疗效疗效良好，副作用少，在危重症的抢救中起着重要的作用一、丙种球蛋白的药理作用镇江市第一人民医院小儿内分泌专科康裕斌1 抗感染IVIG中含有多价抗原特异性IgG抗体。具有抗病毒、抗细菌和抗CMV抗原多种功能，IVIG中还存在抗链球菌致热性外毒素（SPDA）和抗葡萄球菌肠毒素抗体，可直接中和毒素使其血浓度下降，从而改善临床症状2.抗炎性介质和细胞因子的作用IVIG直接抑制未成熟T细胞的成熟和增殖，从而抑制了细胞因子、炎性介质（IL2.3.4.5.10和TNF ）的分泌与产生，IVIG中有特异性抗IL1、LI6、IL8和TNF抗体，可直接中和这些炎性介质和细胞因子，使其血中浓度下降IVIG中大量IgG的Fc段可与吞噬细胞上的Fc受体结合使其不能与自身抗体以及相应的细胞因子结合，吞噬细胞不被激活，故使机体组织和细胞不受破坏3.免疫调节作用IVIG对T、B淋巴细胞免疫功能有调节增强作用，提高了机体抗感染的能力大量IgG可与患者血中抗原结合，改变其比例，使免疫复合物分子变小，不易沉积，从而避免补体激活沉积后产生的免疫性血管内炎症故IVIG在临床上可有效地治疗过敏性紫癜、结节性多动脉炎等疾病二、丙种球蛋白的投药方法1.目前主要采取静脉注射的方法2.肌肉注射其容量有限，并起效缓慢，局局部刺激性大，现多不用。三、IVIG的临床应用1.细菌感染性疾病a.新生儿及早产儿败血症早产儿因胎盘转移输送的母体IgG不足，血清IgG水平较低，故可考虑用IVIG预防治疗方法：新生儿细菌感500mg/kg.d,每周一次。共4次早产儿细菌感染500750mg/kg.d.每2周1次，共3次b.烧伤脓毒败血症细菌所致的脓毒败血症是导致烧伤病人死亡的主要原因，免疫球蛋白的水平与烧伤面积的烧伤后的时间在关，烧伤后48小时内IgG水平下降，主要与IgG的分解有关，而与合成速度无关。常用剂量为400mg-750mg/kg.d2.病毒感染a.巨细胞病毒感染IVIG能防止或缓解病毒感染，尤其对巨细胞病毒感染为著常用方法400500mg/kg.d,每周1次，连用48周b.其它病毒感染IVIG对埃可病毒、EB病毒及呼吸道合胞病毒所致的感染有治疗作用，可使症状得到缓解常用方法：200300mg/kg.次，23天重复1次，共2次3.血液系统疾病a.原发性血小板减少性紫癜IVIG通过干扰对被抗体覆盖的血小板脾脏FC受体介导的免疫清除过程而起作用，其它作用机制包括阻断网状内皮系统、免疫修饰的抗特异性抗体常用剂量：400mg/kg.d,连用5天。亦可用10002000mg/kg.d,用12天。b.粒细胞减少症IVIG通过阻断FC受体及减少抗中性粒细胞抗菌受体的合成而起作用，IVIG可改善中性粒细胞的化学趋化性，对抗抗中性细胞抗体常用剂量：400mg/kg.d,用13天c.自身免疫性溶血性贫血免疫抑制剂及脾切除是治疗自体免疫性溶血的主要方法，特别是由IgG型溶血性抗体导致的自身免疫性溶血效果尤为显著剂量：1000mg/kg.d，每2天1次，共2次或400mg/kg.d，连用5天。d.慢性淋巴细胞性白血病IVIG能有效的降低感染，改善出血和贫血症状，使病情得到好转剂量：400mg/kg.d,每隔3周1次，共6次e.急性再生障碍性贫血（再障）急性再障预后差，病死率高，大剂量IVIG可起到清除侵入骨髓干细胞及微环境中造成干细胞生长抑制的有关病毒的作用，并有可能清除造成部分再障发病的病毒感染，并通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆，与干扰素等淋巴因子结合，去除对干细胞生长的抑制作用。常用剂量：1000mg/kg.d,每4周1次，显效后延长间隔时间，共410次。4.结缔组织病a.川畸病早期使用IVIG能有效地降低冠状动脉异常的发生率，并能显著减少发热及急性期反应的实验室异常指标，有迅速的全身抗炎作用，常用剂量400mg/kg.d,连用5天，或2000mg/kg.d,只用1次，如无效可追加1次，追加剂量为1000mg/kgb.系统性红斑狼疮（SLE）IVIG对严重急性期SLE有一定的治疗作用，可使病情得到持续的缓解，但对慢性病例还需要进一步研究探讨常用剂量150400mg/kg.次，连续25天。5.病毒性心肌炎IVIG通过共特异性中和抗体而实现保护心肌的作用，并可抑制病毒在体内的复制，使其不发生炎性病变，但其治疗方案和安全性尚须临床进一步验证和探讨6.难治性肾病综合症有人采用IVIG治疗难治性肾病综合征，剂量为200300mg/kg.d,连用5天为1疗程，间隔10天再重复1个疗程，对消除尿蛋白及浮肿有较好的疗效。7.神经系统疾病a.癫痫近年来的研究证实，某些癫痫患儿存在着免疫状态异常的现象，IVIG通过免疫调节机制而起治疗作用。低温乙醇处理后的人血丙种球蛋白含有补体结合物质的FC段，具有较好的抗惊厥作用。常用剂量：400mg/kg.d分别在第1、15、21天静滴，多数病例在治疗2个月内癫痫发作完全控制，b.重症肌无力（MG）MG是一种自身免疫性疾病，其治疗包括用抗胆碱酯酶和延长运动肌终板的信号以及免疫抑制疗法。临床研究，IVIG可导致神经方面的改善和乙酰胆碱受体抗体的降低。常用剂量：150mg/kg.d,每日1次，共35次。c.格林巴利综合征格林巴利综合征是一种免疫反应参与的疾病，据报道血浆交换或IVIG可使病情得到缓解，特别对重症病例IVIG有一定的疗效。常用剂量：150500mg/kg.d，共35天d.多发性硬化（MS）MS是一种原因不明的脱髓鞘病，而且免疫因素起一定的作用，因此应用IVIG后可使神经系统症状、体征得到迅速好转。常用剂量：150500mg/kg.d,每周1次或4周1次8.胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病为自身免疫性疾病，在疾病开始时血清中出现胰岛细胞特异性自身抗体，IVIG可为胰岛素依赖型糖尿病常规治疗的辅助疗法，可使病情得到长时间的部分缓解。常用剂量：150mg/kg.d,35次为1疗程9.大疱性新生儿脓疱症大疱性新生儿脓疱症是一种严重的自身免疫性发疱性疾病，由识别基底抗原的自身抗体所导致，常规治疗主要为免疫抑制剂和类固醇治疗IVIG可得到迅速但暂短的疗效，若与类固醇联用则其效果较佳。常用剂量：150500mg/kg.d，35天为1疗程10.艾滋病艾滋病患儿因机体抵抗力低下，IVIG可起到预防严重细菌和病毒感染的作用，使败血症发生率减少，存活率上升常用剂量：400mg/kg.d，每3周1次。四、IVIG疗法的副作用与对策1.副作用a.过敏反应发生率：115%，若用量1g/kg,副作用增多表现：多在输液30分钟内出现，表现为暂时性发热、畏寒、及皮肤潮红、胸闷、心悸、恶心或呕吐，极少数发生哮喘与过敏性休克在原发性IgA缺乏症患儿，因其血清中存在IgE和IgG同型抗IgA抗体，IVIG中多少含有IgA,故静点IVIG时易导致严重过敏性休克，故此类患儿不宜使用IVIG。b.并发感染国外报道应用IVIG可产生丙肝、非感染性脑膜炎、艾滋病、急性溶血和肾功能减退，国内尚无如此严重的副作用报告2.对策a.控制IVIG的输注速度和剂量推荐静脉点滴2.5%浓度的IVIG溶液以0.55.0mg/kg.min为宜。每天剂量为400mg/kg.如病种与病情需超大剂量（1.0g/kg.d)时，应密切观察有无过敏反应，随时调整点滴速度与剂量，必要时用地塞米松2.55.0mg/次静注缓解。b.预防过敏反应：对有各种过敏史患儿，用IVIG前给予抗组织胺类药物或地塞米松预防十分必要。c.严格掌握适应症，在了解该病发病机理基础上，选择性地应用IVIG。在常规治疗该病有效时，亦不首选IVIG，因该药价昂贵，无原则地应用，也增加副作用的机会。d.加强IVIG生产提炼技术，继续巩固与加强对感染因子的监测与杀灭措施，并能制备出高效价的特异性抗体，如CMVIVIG、抗溶血性链球菌IVIG、抗RSVIVIG等，通过补充针对性单克隆抗体，就可进一步减少剂量，提高疗效，并可减少副作用。抗细菌免疫根据病原菌与宿主细胞的关系，病原菌分为胞外菌和胞内菌两类。胞外菌是指可以在宿主细胞外的细胞间隙、血液、淋巴液、组织液等体液中生长繁殖的细菌，它们在体外可以在没有活细胞的人工培养基中生长。胞内菌又分两种，即兼性胞内菌和专性胞内菌。兼性胞内菌是指在宿主体内，主要寄居在细胞内生长繁殖，在体外无活细胞的培养基中亦可生长。专性胞内菌则不论在体内体外，都必须在活细胞内生长繁殖。抗胞内菌免疫对人类重要的兼性胞内菌有结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌、布鲁氏菌、嗜肺军团菌等，它们主要寄居在人体单核吞噬细胞中。专性胞内菌有引起斑疹伤寒、恙虫病的立克次体，引起Q热的柯克斯体，引起沙眼、性病淋巴肉芽肿的衣原体等。它们主要寄居在人体的血管内皮细胞和上皮细胞内，有时亦可在单核吞噬细胞内发现。巨噬细胞：胞内菌突破人体第一道防线后，在组织中首先遇到巨噬细胞的抵抗。巨噬细胞虽能吞噬胞内菌，但不能杀死它们，而胞内菌反而能在细胞内生存甚至繁殖。只有当第二道防线建立，亦即人体对某种胞内菌产生特异性免疫后才能真正对胞内菌发动攻击。T细胞：抗胞内菌的获得性免疫机制主要是以T细胞为主的细胞免疫，因特异性抗体分子量大，不能进入胞内菌寄居的宿主细胞内与之作用。特异性细胞免疫应答反应包括两种类型。一为CD4 ThI细胞产生多种细胞因子；另一为CD8 CTL细胞。CD4 ThI细胞产生的细胞因子中，有一种称为干扰素的，是巨噬细胞的强力激活剂，它可以使其吞噬胞内菌的强度增大，尤其重要的是赋予巨噬细胞对胞内菌的杀伤力，这就有利于清除寄居在细胞内的病原菌。我们已经可以用生物技术大量生产这种干扰素，在治疗疾病中发挥增强宿主免疫力的作用。CD8 CTL细胞能直接将穿孔素和粒酶等生物活性物质介入被胞内菌感染的细胞，破坏其完整性，病菌释出后，再经过抗体调理而被吞噬细胞吞噬杀灭。抗胞外菌免疫人类的多数病原菌是胞外菌，其中主要有葡萄球菌、链球菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。中性粒细胞：当胞外菌突破人体的皮肤和粘膜第一道防线后，在组织中首先遇到据守第二道防线的中性粒细胞对它们吞噬。若病菌毒力不强、数量不多，则会被消灭，不会形成感染。组织中的补体等体液因素对病菌也有一定作用，但作用不如吞噬细胞。特异性体液免疫：如果第二道防线不够坚固，不能完全阻挡病菌，则由病菌诱发的第三道防线，即获得性免疫防御功能投入战斗。对付胞外菌，主要是特异性体液免疫防御功能。抗体是体液免疫的产物，它们具有多种功能。IgG类抗体有调理病菌减小其毒力，促进和加强中性粒细胞对病菌的吞噬、杀灭作用；IgM、IgG类抗体与病菌结合后，可以激活补体系统，产生攻膜复合体，有杀死或溶解病菌作用；分泌型IgA类抗体存在于肠道、呼吸道等粘膜表面，可以由IgA类抗体在初乳中出现，所以也有将母体的免疫力传递给婴儿的作用；抗毒素是针对细菌外毒素的抗体，这种抗体具有中和外毒素的作用。CD4-Th2细胞：参与胞外菌特异性细胞免疫的T细胞主要是CD4-Th2细胞。它们除协同B细胞产生抗体外，尚能产生一些细胞因子，引起局部炎症，促进巨噬细胞吞噬和杀伤作用，指引和活化中性粒细胞等。胞外菌侵入人体后，要通过上述人体的三道防线，受到先天的和后天获得的两种免疫系统的防御，大多数不形成感染，或形成后最终消失，患者康复；但有些胞外菌可以通过不同机制来逃避机体的防御功能。例如肺炎链球菌等在胞壁外形成抗吞噬的荚膜；淋病奈瑟氏菌的菌毛不断发生突变，使原有的抗菌毛抗体无效；流感嗜血杆菌等产生IgA蛋白酶，降解宿主粘膜表面的分泌型IgA抗体；福氏志贺氏菌能诱导巨噬细胞凋亡等，应引起人们的重视。抗病毒免疫抗病毒免疫就是机体针对病毒的免疫。包含细胞免疫、体液免疫等机体免疫模式。能够有效的对抗、遏制、消除病毒对机体的感染和破坏。是机体适应自然环境的重要保证。第一道防线：1.先天不感受性2皮肤和黏膜的屏障作用第二道防线： 干扰素和自然杀伤细胞（NK细胞）：病毒进入机体后，能刺激人体的巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生干扰素。干扰素具有广谱抗病毒作用，它能诱生抗病毒白蛋白来阻断新病毒的产生，故有阻止病毒增殖和扩散作用。NK细胞是淋巴细胞中除T细胞、B细胞外的另一类细胞，它们占淋巴细胞总数的5-10%，一刻不停地在血循环中承担着“巡逻”任务。一旦发现有不正常的细胞，立即能释放穿孔素等将它们杀死。被病毒感染的宿主细胞属不正常细胞，因此亦在NK细胞攻击范围之内。第三道防线：这就是特异性体液免疫和细胞免疫。它们在对抗病毒感染中各有特定作用。特异性抗体可以中和存在于宿主细胞外的病毒。抗体与病毒结合后，病毒就不能与易感染细胞表面的相应受体结合而进入细胞，并且随后这些抗体和病毒的结合物就被吞噬细胞吞噬降解。对已进入易感染细胞的细胞内病毒，像胞内菌一样，抗体进不去，需要细胞免疫