「胃内漂浮制剂11.3[炎症]」.doc

胃内漂浮剂的概况研究胃漂浮剂(floating tablets)又称胃内滞留片、漂浮给药系统或水动力平衡系统，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。2 胃漂浮剂的释药原理、分类及动力学规律胃漂浮片根据流体动力学原理设计，由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成。其释放机理根据是否含有起泡剂可分为两种：（1）含有起泡剂的制剂：当与胃液接触时，起泡剂与胃液作用生成二氧化碳，使药片开始漂浮，接着亲水性凝胶形成胶体屏障膜，控制药物释放。（2）不含起泡剂的制剂：当与胃液接触时，基质中的孔隙使药片漂浮，其他过程同（1）。目前广泛应用的是根据HBS原理，在制剂中加入亲水性聚合物，利用其与胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀、密度减小，当制剂密度小于胃液密度时，制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中。药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制。为了提高浮力，通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料。也可以加人发泡剂, 遇胃酸产生气体，包裹于制剂表面的凝胶层，从而减轻制剂密度，增加浮力，同时又能增加药物的初始释放量。使其不受胃排空的影响，同时因为膨胀后的片子体积增大，难以通过幽门，故可成为长时间驻留于胃中的药物储库药物缓慢从凝胶骨架中释放，逐渐到达吸收部位而吸收，直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小才最终被排空。3 胃漂浮剂的制备及实例胃内漂浮片的制粒分为干法制粒和湿法制粒。湿法制粒若颗粒较细，药物的释放度会明显变快，如复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的制备过程中以目筛制粒，其释放度比较适宜。膨胀性大的亲水胶体适于全粉末直接压片或干法制粒，因为湿法制粒时会因其巨大的膨胀性而使操作变得困难，且湿法制粒粉末间的空隙较小，不利于制剂在胃内产生水化作用。缓释、速释两种颗粒混合压片制片时压力的大小对漂浮片的外观和释放度有很大影响应考虑既能使成型片剂有适当的硬度，又能使片内部保留有适当空隙以利于漂浮同时片剂表面的亲水性高分子颗粒间留有一定的空隙更利于水化。一般压片时的压力以控制在临界压力为宜，即在保持片形的前提下尽量提高片剂的持浮力。以使漂浮片具有适当的释放度。如：学者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：处方(100片用量，g)：阿司匹林 30，HPMC 12，CMC-Na 5，碳酸钙2，碳酸镁1.5，甘露醇1，硬脂酸镁0.5。制备工艺：将处方中原辅料分别粉碎过80目筛(硬脂酸镁过100目)，混合均匀后直接压片。实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度通片维持有效浓度的时间分别为3.5h和2.1h。如：阿替洛尔多室小片型胃漂浮片：HPMC为主要辅料，以7%碳酸氢钠为起泡剂，适量的硬脂酸镁为润滑剂，另用10%HPC的乙醇溶液作为粘合剂，以湿法制粒压片制备直径为3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以7030的比例作为包衣材料，以苯二甲酸二乙酯为增塑剂，用空气悬浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片装入明胶胶囊。本品是多室小片，与普通的单室胃漂浮片相比能够避免发生药物突释，改善释放的重现性。如李晓芳等研究的阿司匹林微球的制备：称取乙基纤维素适量溶解在10mL二氯甲烷-乙醇（体积比11)的混合溶剂中,将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)溶于50mL的水中,将有机相加入水相, 在一定速度下搅拌1h。制得的微球抽滤,水洗,40干燥即得。如边佳明等研究的克拉霉素胃漂浮小丸的制备及其体外释药研究普通小丸的制备2%海藻酸钠水溶液50ml(超声脱气，冷藏放置24h后使用)，分别加入一定量克拉霉素混匀，使之与海藻酸钠的比例分别为11，1.51和21，将该混悬液通过0.7mm内径的注射器针头于室温下逐滴滴入2%CaCl2溶液(w/v)，同时轻晃接收容器，白色半透明小珠瞬时形成,针头距CaCl2溶液液面的高度始终固定在10cm。成丸后继续交联10min，滤出，蒸馏水洗1次，30真空干燥24h。乳化法制备可漂浮小丸无气泡2%海藻酸钠水溶液50ml，分别加入一定量的液体石蜡,使之与水相的比例分别为1：10、210和310 (简称1份、2份、3 份)，在少量吐温280 的辅助下，1 000 r /min，15min成乳(镜下观察乳滴直径在10m左右，粒径分布均匀)，再加入不同量克拉霉素混匀。之后的制备方法同普通小丸,形成乳白色小丸漂浮在CaCl2 溶液上。包衣小丸的制备包衣液用4%的EC乙醇溶液(w /v，内含不同量PEG6000做致孔剂)，每10ml包衣液含200mg蓖麻油。已称重的载药小丸置于20ml烧杯中,间歇将包衣液通过喷雾器喷入烧杯，同时用细玻棒搅动小丸,整个过程在通风厨中进行，直至该批小丸增重10%。得到的干燥包衣小丸置于干燥器保存。4 胃漂浮片漂浮性能的影响因素胃漂浮制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂浮效果，能否延长胃内滞留时间。影响胃漂浮片漂浮性及药物释放的主要因素有：材料的选择、制备工艺、生理因素等。4.1 材料的选择 凝胶层的形成是片剂产生漂浮性和缓释作用的前提。理想的胃漂浮片要求亲水凝胶材料有合适的水化速度使起浮时间短而漂浮持续时间长。对于起浮时间而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能够缩短起浮时间；对于漂浮持续时间而言，大分子量材料水化膨胀形成的胶体屏障粘度较大，其溶蚀过程也较慢，有利于延长滞留时间，提高漂浮性能。所以可以根据实验要求，选用不同的凝胶材料，并适当添加一些填充剂，以达到适宜的释药速率。制备亲水凝胶制剂的关键是选择适宜的高分子材料。Gerogiannnia等认为水凝胶材料相对分子质量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建议选择相对分子质量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。亲水凝胶有天然与合成两大类。常用的天然高分子材料有阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖等。合成的高分子材料有纤维素衍生物类，如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素（HEC)等；另有丙烯酸类聚合物，如聚丙烯酸、丙烯酸树脂、卡波姆等。其中应用最广泛的是HPMC，用量在50左右，它的黏度范围广，能缓慢溶解于冷水中，在热水中发生溶胀。利用HPMC高低黏度可适当调节的特点，可控制水化作用的快慢及保持凝胶时问的长短。为了提高滞留能力，可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪酸类等，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。加入乳糖、甘露糖等可加快吸水速率从而使释药速度加快；加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性；加入微晶纤维素等难溶性材料则使片剂吸水速率减慢；加入聚丙烯酸酯、则减缓释药。4.2 接触胃液后片剂密度使接触胃液后片剂密度小于1是胃漂浮片漂浮性能的关键因素，其不仅与起浮时间有关，而且与滞留时间关系密切。影响片剂密度的因素有很多，其中包括起泡剂的选择、干燥时间、压片压力等。起泡剂的选择决定起浮的快慢，量过多会产生裂片，过少会使起浮延迟，还有报道利用多孔性的特点制成含天然孔隙的制剂如：中空微球型、中空球壳型漂浮给药系统等，使空气包裹于孔隙内以提高漂浮性能。4.3 生理因素 胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有显著影响。受试者在饮食状态下服用核黄素空心微球后，尿液排泄半衰期比空腹时长，这是由于微球在胃内的漂浮性能以及饮食后幽门关闭导致胃内滞留时间延长。少量饮水亦可使药物同饮食状态一样持续缓慢排泄，因为消化液增加，使微球漂浮滞留于胃部。体位对胃内漂浮也有影响，仰卧位时漂浮制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服用。4.4 药物的性质 药物储库的形成有利于药物的缓慢释放。有研究表明难溶性药物会使胃漂浮片的水化膨胀延迟并使后续的药物扩散缓慢，故难溶性药物可以通过环糊精包合或固体分散体的方式来增加溶解度，从而加快其释放的速度。而对于水溶性药物, 可以采用包裹难溶性衣膜来调控药物释放的速度。为了调节药物的释放速率，可以在处方中加入适量乳糖、甘露醇、丙烯酸树脂等。此外，药物的分子量、润滑剂的选择、片子的粒径、片剂制备工艺等因素都对胃漂浮片的漂浮性能产生不同程度的影响。5 胃漂浮制剂的质量控制5.1 体外溶出度试验一般采用经典固体制剂的转篮法、桨法，也有采用连通池和浆网法进行体外释放研究。5.2 体外漂浮作用研究方法研究漂浮制剂体外漂浮性能对预测其体内漂浮行为具有积极的意义，但目前尚无统一的衡量标准。Sheth等采用简单直观的方法，观察并拍照记录漂浮片与普通片在人工胃液中的漂浮过程。结果表明漂浮片可持续45h，而普通片则立即沉入液底。5.3 体内漂浮性能的研究缓释、控释、迟释制剂要求进行体内外相关性试验，研究由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数与同一制剂的物理化学性质(如体外释放行为)之间的合理的定量关系。它应反映整个体外释放曲线与血药浓度一时问曲线之问的关系。体内漂浮性能的研究方法有：X射线法、闪烁技术、其他如内窥镜技术等。6 胃内漂浮片的不足需要相当量的胃液才能起漂发挥疗效,可在服药时和服药后每隔1 h 饮用100 mL 水,以增加胃液体积。不适合于在胃液中溶解性差、不稳定及对胃黏膜有刺激性的药物。在整个消化道都有吸收但首过效应显著的药物，制成漂浮制剂会导致生物利用度降低。7 胃漂浮片的应用近年来，对于胃漂浮片的片型进行了较多的研究和改进，出现了双层片型、多室片型、小片型、中空微球型、中空球壳型、离子交换型、颗粒型、微粒型、凝胶珠型等多种剂型，在此进行实例介绍。索他洛尔生物粘附型胃漂浮片处方(单片用量，mg)：主药240，CMC2Na105，HPC115，EC90，交联聚维酮NF30，碳酸钙80，硬脂酸镁。制备工艺：所有原辅料（除硬脂酸镁外）粉碎过20目筛，涡旋混合15min，加入过40目筛的硬脂酸镁，继续混合3min 后直接压片。由于服用胃漂浮片的同时要求口服一定量的水以提供漂浮的条件，使患者的顺应性降低，故有研究者提出使用生物粘附性的胃漂浮片以克服这一缺点。本处方中CMC2Na和HPC不仅可形成凝胶，而且还具有生物粘附的作用，而EC和交联聚维酮NF则起着填充剂的作用。实验证实本品体外的溶出参数n处于0.5 1. 0之间，起浮时间小于8min，而胃内滞留时间长达24h。以高分子材料HPMC为代表制备胃漂浮片的处方实例。多潘立酮胃内滞留缓释片本品采用羟丙甲基纤维素、卡波姆为主要凝胶材料制备胃内滞留缓释片，多潘立酮与羟丙甲基纤维素、卡波姆和碳酸氢钠等辅料混合均匀，95%的乙醇为润湿剂制软材，过40目制粒，60 下烘干,整粒，加1%硬脂酸镁混匀、压片，每片含主药20mg。多潘立酮商品名吗丁啉，是外周多巴胺受体拮抗剂，主要作用于胃壁上的多巴胺受体发挥胃动力效应。多潘立酮为弱碱,在酸性环境下溶解性很好，但在碱性条件下溶解度显著降低，将其制成胃内滞留缓释片，延长其在胃中滞留时间，使其在胃中释药、吸收，从而更好地发挥药效。8 结语目前,将药物制成胃漂浮给药系统，已成为调节药物释放与吸收的一个有效途径。该系统对于在消化