《库欣综合征》PPT课件.ppt

第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome）,1、掌握库欣综合征的临床表现和鉴别诊断要点。 2、了解库欣综合征的病因及库欣病的治疗原则。,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义 Define 临床表现 The performance of the clinical 诊断和鉴别诊断 Diagnosis and differential diagnosis 治疗 Treatment,库欣综合征（Cushings syndrome）又称皮质醇增多症(hypercortisolism)。 是各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多。 库欣病（Cushing disease）：垂体ACTH分泌亢进引起的临床类型。1912年，由HarveyCushing首先报道。,定 义,依赖ACTH的包括： 库欣病；（Cushing disease） 异位ACTH综合征。（Ectopic ACTH syndrome） 不依赖ACTH的包括： 肾上腺皮质腺瘤； 肾上腺皮质癌； 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；原发性色素性结节性肾上腺病（primary pigmented nodular adrenocortical disease/dysplasia,PPNAD) 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。( ACTH-independent bilaterl macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH),Cushing syndrome 的病因分类,库欣综合征临床类型： 1.典型病例：向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹，多为库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。 2.重型：体重减轻，高血压，水肿，低钾碱中毒，癌肿所致，病情严重，进展迅速，摄食减少。 3.早期病例：高血压为主，向心性肥胖不典型，尿游离皮质醇明显增高。 4.以并发症为主者：如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大，库欣综合征易被忽略。 5.周期性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位性ACTH性。,临床表现,1.向心性肥胖、满月脸、多血质外貌： 面圆呈暗红色，水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。久则腹大，四肢细小，皮肤菲薄。 机制：过多F , 蛋白质分解增多、合成减少 。脂肪促进合成和重新分布。,典型病例临床表现,典型病例临床表现,2.全身肌肉及神经系统： 肌无力，下蹲后起立困难。 不同程度精神、情绪变化，情绪不稳定，烦躁、失眠、严重者精神变态，个别类偏狂。,3. 皮肤表现： 皮肤菲薄，瘀斑； 紫纹； 真菌感染； 异位ACTH综合征者及较重cushing病患者皮肤色素沉着。,典型病例临床表现,4.心血管表现： 高血压常见，RAS系统激活，皮质醇的钠水潴留作用。 常伴动脉硬化和肾小球动脉硬化。 左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。 凝血功能异常，脂代谢异常易发生静脉血栓。,典型病例临床表现,5.对感染抵抗力减弱： 肺部感染常见； 化脓性感染不易局限化，可发展成为蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。 感染后炎症反应不显著，发热不明显，易漏诊造成严重后果。 机制：免疫功能抑制；抗体形成受阻；中性粒细胞吞噬减弱。,典型病例临床表现,6.性功能障碍 女性肾上腺雄激素增多及皮质醇抑制GnRH，月经减少，不规则或停经；多囊卵巢综合征；痤疮常见；明显男性化的要警惕肾上腺皮质癌。 男性性欲减退，阴茎缩小，睾丸变软。,7.代谢障碍 糖尿病异常，部分出现类固醇性糖尿病。 明显的低钾血症碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。 低钾血症肾浓缩功能障碍。 水肿。 骨质疏松。 儿童生长发育障碍。,8. 血液改变 多血质:(RBC，WBC增多) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少,库欣综合征临床表现,(一）库欣病（ Cushing disease） 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因: 垂体ACTH微腺瘤(直径10mm,10%； 少数为恶性肿瘤； ACTH增生； 鞍内神经节细胞瘤； 异位垂体瘤。,肿瘤组织病理特点: (1) 多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤。 (2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带细胞增生肥大、有时分泌雄激素的网状带增生，部分患者肾上腺呈结节性增生。,(一）库欣病（ Cushing disease）,肿瘤组织功能特点: (1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌。 (2)CRH亦可兴奋。 (3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL。,(一）库欣病（ Cushing disease）,（二）异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome),垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。 占库欣综合征10%。,（二）异位ACTH综合征,临床分为两型： 1.缓慢发展型，恶性程度较低，如类癌，病史数年，临床表现及实验室检查类似库欣病。 2.迅速进展型，恶性程度高，发展快，临床不出现典型库欣综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇水平明显升高。,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,（二）异位ACTH综合征,常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,（二）异位ACTH综合征,（三）肾上腺皮质腺瘤,约占库欣综合征的15-20%； 多见于成人，男性相对多见。 腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3-4cm，包膜完整。 起病较缓慢， 病情中等程度， 多毛及雄激素增多表现少见。,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似。,（三）肾上腺皮质腺瘤,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描 (后位观) 静脉注射放射性药物 5天后照相,（三）肾上腺皮质腺瘤,（三）肾上腺皮质腺瘤,腺瘤自主分泌； 反馈抑制下丘脑-垂体； 腺瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺皮质萎缩； 对外源性ACTH及CRH一般无反应。,（四）肾上腺皮质癌,占库欣综合征5%以下，病情重，进展快。 瘤体积大，常100g，直径5-6cm或更大，包膜浸润，生长快，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。 呈重度库欣综合征表现，伴显著高血压，可见低血钾碱中毒（DOC增多有关）。 可同时产生雄激素，女性多毛，痤疮、阴蒂肥大。 可有腹痛、背痛、侧腹痛、包块。 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),（五）原发性色素性结节性肾上腺病,表现为不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生。 多为儿童或青年。 部分患者临床表现同一般的库欣综合征； 另一部分为家族性，显性遗传，伴面部、颈部、躯干及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，可伴皮肤、乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为carney综合征。,（五）原发性色素性结节性肾上腺病,ACTH水平低； 大剂量Dex不能抑制。 结节直径5mm，多为棕色或黑色，也可为黄棕色或蓝黑色。 发病机制：蛋白激酶A的调节亚基1(PRKAR1A)突变有关。 在多种肽类激素及神经递质的G蛋白偶联膜受体信号转动通路中，PRKARIA对蛋白激酶A的活性起到抑制性调控作用，当其发生突变，信号转导通路被激活，体内多种组织出现功能增强，细胞增殖。,（六）不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生,良性结节5mm，一般为非色素性。 垂体CT、MRI无异常发现。 病情进展较腺瘤者为缓。 ACTH降低。 大剂量DXM抑制不明显。 病因与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，包括GIP、LH/HCG等。 这些受体激活后使肾上腺皮质分泌过多的F。受体异位表达所致的库欣综合征特点，如GIP引起者餐后F分泌增多，而在清晨空腹时血F并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者库欣综合征的症状在妊娠期及绝经后出现。,诊断与鉴别诊断,诊断依据 病因诊断 鉴别诊断,（一）诊断依据,1.临床表现 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。 症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别。,（一）诊断依据,2.各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常。 F分泌增多，失去昼夜节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。,1)血浆皮质醇昼夜节律,（一）诊断依据,2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC)多在304 noml/24h以上，正常人130-304noml/24h，均值20744noml/24h，血浆游离F经肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离F。近似肾上腺F分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。能反应血中游离F的水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高； 库欣病及腺瘤轻度或明显升高； 连续3次正常, 可排除库欣综合征,24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿 注：影响因素多，尿量、饮食中色素、药物。现已不多用。,皮质醇其他尿代谢产物测定,24h尿17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 注：可测更多皮质醇代谢产物，但无更多优势。影响因素多。,皮其他激素尿代谢产物测定,目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小； 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定； 地塞米松D环经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。,地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验,目的：鉴别肥胖与库欣病 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果：正常人24h尿17-OH, 24hUFC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,小剂量地塞米松抑制试验（LDDST） low-dose dexamethasone suppression test,每6h口服Dex 0.5mg，或每8h口服0.75mg连服2天，第2天尿17-羟皮质类固醇不能被抑制到对照值的50%以下，或尿游离皮质醇不能抑制在55noml/24h以下为阳性； 采用一次口服地塞米松法：测量第一日血浆F作为对照组，当天午夜口服Dex 1mg，次日晨血浆F不能抑制到对照值的50%以下为阳性。,小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）,目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,大剂量地塞米松抑制试验(HDDST) high-dose dexamethasone suppression test,其他实验室以及特殊检查 1.血生化： 血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低 2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤,（一）诊断依据,3.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC（ proopiomelanocortin 阿片-促黑素细胞皮质素原, 阿黑皮素）(腺垂体)； 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 。 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别。 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),（一）诊断依据,（二）病因诊断,（二）病因诊断,（三）鉴别诊断,1.肥胖症患者：可有高血压、IGT、月经减少或闭经，腹部可有条纹（大多数为白色，淡红色，较细）。尿游离皮质醇不高，血皮质醇节律正常。 2.酗酒兼有肝损害者：出现假性库欣综合征，包括临床症状，血尿皮质醇分泌增多，不能被小剂量Dex抑制，在戒酒一周后，生化异常即消失。 3.抑郁症患者：尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇可增高，也不能被Dex抑制，但无库欣综合征临床表现。,（三）鉴别诊断,4.遗传性全身性GC不敏感综合征（heritable generalized glucocorticoid resistance syndrome，GCIS)GR的配体结合区突变引起靶细胞对GC不敏感，血F升高。GC反馈作用消失，ACTH升高，刺激肾上腺合成分泌皮质醇、11-去氧皮质醇和雄激素。 部分患者无症状；部分高血压、低血钾、高雄激素血症表现。 5.2型糖尿病：24hUFC轻度升高需鉴别。 6.神经性厌食：游离皮质醇增多，UFC排泄增加。无F增多表现。 7.多囊卵巢综合症：24hFUC及17-OHCS升高，F正常。,（三）鉴别诊断,8. 伴有库欣的其他临床综合症 多激素分泌的肾上腺混合瘤（醛固酮/皮质醇瘤、嗜铬细胞瘤/皮质醇瘤） Carney复合症； 多发性内分泌腺瘤； McCune-Albright综合症；,名词解释：多发性内分泌腺瘤 （multiple endocrine neoplasia，MEN）,多发性内分泌腺瘤（MEN）为一组遗传性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体病变。肿瘤可为良性或恶性，可为具功能性（分泌活性激素并造成特征性I临床表现）或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。分为MEN1及MEN2（2A，2B）及QMEN。 MEN1最常见甲旁亢，其次胰腺内分泌瘤，垂体瘤，肾上腺腺瘤及其他疾病。11q13染色体突变。 MEN2最常见甲状腺髓样癌、其次嗜铬细胞瘤、甲旁亢等。与ret原癌基因（RET）突变所致。,名词解释：mccune-albright syndrome,Albright综合征 ：1937年美国医生mccune和al-bright分别报告了一种具多发性骨纤维发育不良、非隆起性皮肤褐色素沉着和性早熟三大特点的疾病，后被命名为mccune-albright syndrome，为一种罕见疾病。散发，女性患病是男性两倍。 病因：胚胎形成过程中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白( G蛋白) 亚基( Gs)基因的突变。20 号染色体长臂的编码Gs亚基基因8号外显子的Arg 201 His或Arg 201Cys错义点突变，磷酸腺苷水平明显增加,导致cAMP依赖性受体(如ACTH, TSH, FSH, LH 受体等)被自发激活，自主性激素过多分泌或激素抵抗过程。只有部分体细胞发生突变者才能存活,否则将发生流产。,库欣综合征的治疗,根据不同的病因进行相应治疗,库欣病的治疗,1. 经蝶鞍切除垂体微腺瘤为首选疗法。大部分患者可找到微腺瘤，摘除后治愈，少数患者术后可复发。手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体-肾上腺皮质功能不足，需要补充糖皮质激素，直至垂体-肾上腺功能恢复正常。,2. 未能发现并摘除垂体微腺瘤或不能做垂体手术，病情严重者，最好行一侧肾上腺全切，另一侧大部分或全切术，术后做激素替代治疗。 术后做垂体放疗，最好选择直线加速器治疗。如不做垂体放疗，术后发生Nelson综合征可能性较大，表现为粘膜色素沉着，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。 对病情较轻者以及儿童病例，可做垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。,3. 对垂体大腺瘤患者，需开颅手术，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除。为避免复发，术后辅助放疗。 4. 影响神经递质的药物可做辅助治疗，对PRL升高者，可使用溴隐亭。此外可用血清素拮抗剂赛庚啶，-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，有一定疗效。 5. 经上述治疗仍未满意者，可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。,名词解释：Nelson综合征,纳尔逊综合征(Nelson综合征)是为治疗库欣病行双侧肾上腺切除术后出现的进行性的皮肤黑色素沉着及垂体瘤进行性增大。多发于青壮年，女性多于男性，约为3：1。 1.早期表现：皮肤粘膜的色素沉着，常见于颜面部、手背、乳晕、腋窝、嘴唇、齿龈、口腔、外阴、手术瘢痕等处，指甲纵行的黑色条纹。色素沉着多呈进行性加重，且不会因补充皮质激素而消退。 2.颅内占位表现：即蝶鞍或鞍外组织压迫的表现，包括头痛、视力减退、视野缺损、视盘水肿、视神经萎缩等。 为什么垂体瘤增大？,作用中枢神经递质或神经调质的药物,溴隐亭 （一种多巴胺受体激动剂）,内分泌系统疾病 ：PRL依赖性月经周期紊乱和不育症、闭经（伴有或不伴有溢乳）、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症（抗精神病药物和高血压治疗药物）。 非催乳素依赖性不育症 ：PCOS、与抗雌激素联合运用（如 ：氯底酚胺）治疗无排卵症。 高泌乳素瘤 ：保守治疗，术前减小肿瘤体积；术后降低PRL水平。 肢端肥大症 ：单独应用或联合放疗、手术等可降低GH的血浆水平。 制生理性泌乳 ：分娩或流产后，抑制泌乳来预防产后乳腺炎。 良性乳腺疾病 ：缓和或减轻经前综合征及乳腺结节相关性乳腺疼痛。 神经系统疾病：各期帕金森病的单独治疗，或与其他药物联合使用。,手术切除可或根治，与开腹手术比较，经腹腔镜切除一侧肿瘤可加快术后的恢复。 腺瘤大多为单侧，术后需要长期使用氢化可的松（每日约20-30mg）或可的松（每日约25-37.5mg）作替代治疗，因为长期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能。 在肾上腺功能逐渐恢复时，可的松的剂量也随之递减，大多数患者6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。,肾上腺腺瘤的治疗,肾上腺腺癌的治疗,尽可能早期手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激合成阻滞剂，减少肾上腺皮质激素的产生量。,不依赖ACTH的小结节或大结节性双侧肾上腺增生,治疗：行双侧肾上腺切除，术后激素替代治疗,异位ACTH综合征治疗,治疗：原发性恶性肿瘤。如不能根治，需要用肾上腺皮质激素合成阻滞剂。,阻滞肾上腺皮质激素合成的药物,1. 米托坦（双氯苯二氯乙烷， o，p，-DDD）使束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，用于肾上腺癌。开始每天2-6g，分3-4次po，最大8-10g/d，至临床缓解或达到最大耐受量，以后再减少至无明显不良反应的维持量。 用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，需适当补充GC。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。 2美替拉酮 （SU 4885，metyrapone）能抑制肾上腺皮质11羟化酶，从而抑制皮质醇的合成，每天2-6g，分3-4次口服。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐等。,阻滞肾上腺皮质激素合成的药物,3氨鲁米特（aminoglutethimide）能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，皮质激素合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效。0.75-1.0g/d，分次口服。 4. 酮康唑（ketoconazole）可使皮质类固醇产量减少，开始每日1000-1200mg，维持量600-800mg/d。治疗过程中观察肝功能，少数患者出现严重肝功能损害。,cushing综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理,一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险。 于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6h给100mg，次日剂量渐减，5-7日视病情改为口服生