《肠黏膜屏障》PPT课件.ppt

肠黏膜屏障,肠黏膜屏障的定义 肠黏膜屏障的分类与构成 肠黏膜屏障功能的损伤机制 肠黏膜屏障功能的评估 肠黏膜屏障功能的维护,主要内容,正常肠道具有将肠腔内物质与机体内环境隔离的功能，防止致病性抗原（肠腔内细菌、有毒物质、食物抗原等）侵入黏膜下层组织，维持机体内环境的相对稳定和机体的正常生命活动。,肠黏膜屏障的定义,免疫屏障 分泌型抗体、肠相关淋巴组织（GALT）、肠系膜淋巴结etc. 非免疫屏障 机械屏障 肠表面黏液层；肠上皮细胞、细胞间紧密连接； 运动功能（蠕动） 化学屏障 胃酸、胆汁、消化酶、黏多糖、溶菌酶 、抗菌肽等 生物屏障 由肠道常驻菌群组成的微生态系统 。 细菌种类400，密度1012/g,肠黏膜屏障的分类,表面黏液层 杯状细胞分泌的黏液糖蛋白在上皮表面形成的黏液 凝胶层 上皮 穿细胞途径、细胞旁途径 结缔组织 肥大细胞释放的细胞因子 有孔毛细血管,肠黏膜屏障机械屏障,从黏膜肠腔面至黏膜毛细血管腔之间的各种组织成分,表面黏液层 杯状细胞分泌的黏液糖蛋白（2000kDa*）在上皮表面形 成疏水性黏液凝胶层。有细菌结合的特异位点，使常驻 菌（生理有益菌）有序地嵌入上皮细胞间，构成菌膜结构。,功能： 肠内容物与上皮之间起润滑作用 阻止消化酶对上皮细胞的损害 阻止条件致病菌与肠上皮结合 （菌膜） 有利于黏附和包裹细菌，抑菌作用，便于肠蠕动 时被清除 （带负电荷）,肠黏膜屏障机械屏障,* Da，道尔顿，分子量单位。1kDa=1000Da,【杯状细胞分泌能力下降，通透性增高】,上皮 肠黏膜屏障最重要的构成成分 ，阻止肠道细菌及毒素通过,吸收细胞 机械屏障作用 杯状细胞 分泌黏液、SIgA等参与机械和免疫屏障 潘氏细胞 分泌溶菌酶、防御素和抗生肽（antibiotic peptide )， 调节肠道菌群,肠黏膜屏障机械屏障,寿命6、7天,细胞间紧密连接,由多种功能各异的蛋白质组成，封闭细胞间顶部间隙，维持肠上皮屏障功能的完整。,上皮 肠腔内物质通过上皮的途径,穿细胞途径 经上皮中吸收细胞进入黏膜 经细胞游离面质膜中的泵、受体或离子通道被选择性吸收； 胆盐介导，脂溶性通过质膜； 胞吞作用（新生儿 免疫球蛋白）【成人 消化不全、食物过敏】 细胞旁途径 经上皮细胞间隙进入黏膜 水、无机盐等极小水溶性分子可通过紧密连接 紧密连接开放和闭合，与饮食状态、上皮吸收功能及局部钙离子 浓度有关。 TNF抑制表达紧密连接的构成蛋白，致肠腔内大分子物质进入组 织。,肠黏膜屏障机械屏障,【低钙、高渗饮食 - 通透性增高】,(ZO1),固有层 浆细胞 分泌IgA 树突状细胞（DC）和巨噬细胞 呈递抗原&吞噬作用 肥大细胞 对肠黏膜通透性影响最大（释放多种物质） 调节黏液分泌、上皮和血管内皮的通透性、血流量、 血管增生、平滑肌运动和免疫应答。 脱颗粒由抗原和其表面的IgE结合引发；受神经、 内分泌调节 【食物过敏、肠易激综合征及应激状态下，肠黏膜中肥大细胞数 量增多，肠黏膜的通透性亦增加。】,肠黏膜屏障机械屏障,固有层 毛细血管 血流量影响上皮通透性 上皮细胞从血液中获取氧和营养 能量代谢； 营养物质、代谢废物及有害的自由基及时转运。 【失血、休克 - 肠黏膜血流量急剧降低 吸收功能骤降； 上皮细胞变性、紧密连接松弛 通透性改变】,肠黏膜屏障机械屏障,肠的运动功能 正常蠕动可以帮助食物消化，并及时 带走食物残渣及有害物质。,人体最大的细菌库 （10131014） 厌氧菌 贴附于肠黏膜上皮，被糖衣包被，形成膜菌群 需氧菌 兼性厌氧菌 定植抗性 膜菌群有抵御腔菌群附着或定植于肠上皮的能力 菌群之间保持着稳定的比例，构成一个相互作用、 相互依赖的微生态系统。,肠黏膜屏障生物屏障,游离于肠腔内，成为腔菌群,保护作用： 调整并维持肠道微生态平衡，拮抗致病菌，中和或 减少肠道内某些有毒物质对肠黏膜造成损害； 通过酵解作用产生短链脂肪酸，降低肠道pH值，提 供能量，改善局部黏膜血供，促进损伤修复； 激活肠道免疫系统活性，增加SIgA、IgM的分泌， 产生抑菌肽抑制外来菌的定植和生长； 提高营养素的消化吸收效率，改善机体营养代谢状 况。,肠黏膜屏障生物屏障,由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、消化酶、黏多糖、溶菌酶 、抗菌肽、糖蛋白和糖脂等化学物质组成。 胃酸 杀灭进入胃肠道的细菌； 胆汁酸盐 与内毒素结合形成复合物，阻止其吸收； 消化液 稀释毒素，冲洗清洁肠腔 溶菌酶 裂解细菌 黏液中的补体成分 增强溶菌酶和免疫球蛋白的抗菌 作用。,肠黏膜屏障化学屏障,【抑制胃酸药物，肠道细菌上行】,人体最大的黏膜相关淋巴组织，两种不同表型的Lc： 上皮内淋巴细胞（IEL）CD8+ 分泌IL-2,3,4,5,10、IFN- 、IFN-等多种细胞因子或产生不同的细胞毒作用， 对抗致病原或促进肠黏膜损伤愈合。 * 参与细胞介导的细胞毒性反应 固有层淋巴细胞（LPL）包括B、T淋巴细胞、浆细 胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。 * 浆细胞：70-80%产生IgA，18%产生IgM,肠黏膜屏障免疫屏障,肠道是接触外界抗原物质最广泛的部位。,* 肠相关淋巴组织（Gut-associated lymphoid tissue, GALT）,* IL（interleukin）白细胞介素，白介素。相互作用于白细胞或免疫细胞间的淋巴因子 IFN（interferon） 干扰素。 广谱抗病毒剂,肠黏膜屏障免疫屏障,* 派尔集合淋巴小结（Peyers patch） 约200个，回肠,*可调节并启动黏膜的IgA免疫，参与 排斥反应，增加细胞毒性T细胞的数量,微皱褶细胞（microfold cell，M cell）,*呈递抗原,吸收细胞,微皱褶细胞,吸收细胞,IgA,（分泌型IgA）,被激活的免疫细胞经过循环归巢的过程回到肠黏膜固有层，成为分泌IgA为主的浆细胞和效应T细胞，参与肠道局部免疫反应。,SIgA 作用： 抑菌、中和毒素，局部防御作用,机制： 通过表达哺乳动物表型识别受体（PRRS）来识别细 菌和病毒的保守结构，活化相关转录因子，导致促 炎反应以提醒宿主感染的存在。,肠黏膜屏障免疫屏障,* 肠上皮的识别功能,肠上皮本身能直接感受共生菌和病原体。,IgA 防止细菌黏附、中和毒素和病毒；增强具有FC 受体细胞的吞噬功能；与补体、溶菌酶协同杀 菌；结合和阻止未经消化的食物蛋白穿过黏膜。 IgG 炎症反应的发病机制以及某些肠道疾病的组织 损伤中都起作用。 IgM 具有肠黏膜保护作用。 IgE 由肠道引起的过敏反应在其它系统造成变态反 应性疾病的重要原因。,肠黏膜屏障免疫屏障,* 肠道免疫球蛋白,肠道每天分泌3-5克免疫球蛋白，SIgA为主。,肠黏膜屏障免疫屏障,* 肝网状内皮系统（肠-肝轴） 第二道防线,库普弗细胞（Kupffer，KC）,正常情况下肠粘膜允许少量内毒素*进入门静脉, 以维持肝脏网状内皮系统处于激活状态，避免内毒素直接、间接损伤。（KC可去除内毒素抗原性片段-免疫耐受）。,肠-肝轴（1998Marshall）,病理情况下，肠屏障功能受损，肠道内细菌和内毒素大量进入门静脉系统，肝内库普弗细胞被这些内毒素激活，释放一系列炎性因子，使肠黏膜通透性进一步增高，肝脏等远隔器官同时受损。造成多器官功能障碍（MODS）以及全身性炎性反应（SIRS）,*内毒素（LPS）：是细菌的结构成分，细菌死亡溶解时被释放出来。可引起发热、微循环障碍、内毒素休克etc.,肠黏膜屏障功能损伤的机制,临床和试验研究发现，多种因素均可能削弱或破坏肠道屏障功能。 主要因素： 重度失血、失液； 严重的创伤、烧伤、感染； 长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂； 不合理的全胃肠外营养； 放疗、化疗、电离辐射等,应激性损伤,肠黏膜缺血及再灌注损伤* 全身血量减少10% 胃肠道血流减少40% 机制： 大量有毒性的活性氧代谢产物形成，包括超 氧阴离子（O2-)、NO、H2O2、羟自由基 (OH-) 活性氧簇（ROS）损伤核酸及蛋白质等，导 致细胞功能障碍及死亡。,肠黏膜屏障功能损伤的机制,* 缺血再灌注损伤：缺血可引起组织损伤，但对组织造成损伤的更重要因素，是恢复血液 供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的。,肠黏膜应激性损伤 各种神经、免疫和内分泌机制作用于肠上皮 肥大细胞释放多种炎症递质和细胞因子、 TNF*、Y干扰素、白介素均有细胞毒作用， 引起肠黏膜缺血和过氧化损伤，黏膜糜烂、 出血。TNF可诱导细胞间紧密连接蛋白分解， 致肠上皮渗透性增加。,肠黏膜屏障功能损伤的机制,*TNF（Tumor necrosis factor）肿瘤坏死因子,营养不良 肠细胞DNA含量减少，蛋白质合成及细胞增 生下降，肠腔内黏膜层变薄，导致黏膜萎缩 及肠黏膜酶活性下降，肠黏膜免疫功能受损。 机体蛋白质水平下降，引起淋巴细胞减少、 免疫球蛋白水平下降、巨噬细胞功能不良， 影响全身免疫。,肠黏膜屏障功能损伤的机制,细菌易位（bacterial translocation）及内毒素损伤 长期大量使用广谱抗生素 肠道菌群紊乱， 生物屏障功能减弱 致病菌定植、繁殖并呈 优势生长 产生蛋白酶及毒素抑制上皮细胞 蛋白质合成，损伤绒毛 细菌易位； 内毒素可激活补体及一系列细胞因子，同时 损伤肝库普弗细胞 黏膜下水肿、绒毛顶部 细胞坏死、肠通透性增加,肠黏膜屏障功能损伤的机制,肠黏膜通透性增加 肠道细菌繁殖 内毒素以及细菌易位 肠黏膜屏障受损或衰竭时，寄生于肠道内的微生物及毒素越过肠黏膜屏障，大量侵入黏膜组织和肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其它远隔脏器或系统。,肠黏膜屏障损害的结果,SIRS 全身性炎症反应综合征 MODS 多器官功能障碍 】 MSOF 多系统器官衰竭,【内毒素以及细菌易位,* 测定尿乳果糖和甘露醇的比值（L/M） 原理： 乳果糖 通过小肠粘膜上皮细胞的紧密连接吸收 甘露醇 通过小肠上皮细胞膜上的水溶性微孔被吸收 二者在体内不进行代谢，由肠道入血随尿排出。 【L/M增加，表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接不完整 或有细胞缺失，或绒毛末梢损伤，或有组织间隙水肿。】,肠黏膜屏障功能的评估,改善患者全身营养状况 蛋白质营养不良 肠黏膜萎缩 SIgA 黏液&黏蛋白 肠外营养（ Parenteral Nutrition, PN）1968 纠正负氮平衡、低营养状态以及水电解质和酸碱失衡； 减少消化液分泌、抑制肠蠕动，让消化道休息； 补充蛋白质调理剂，刺激蛋白质合成，促进肠免疫功能 的恢复。 【长期全肠外营养，会导致反复发作的感染，病原菌为肠源性。 肠源性感染是重危病人发生多脏器功能障碍（MODS）的重要原因】,肠黏膜屏障的维护,改善患者全身营养状况 肠黏膜细胞具有与食糜相接触才能增殖、修复和生长。 肠内营养（Enteral Nutrition, EN） 刺激胃肠道，激活胃肠道- 内分泌 -免疫轴，促进胃肠激 素合成和释放，调节胃肠、胆、胰的分泌，促进胃肠蠕 动及黏膜生长，防止细菌滞留和过度繁殖。 原则：If the gut works, use it. 当胃肠道功能允许时, 应首选肠内营养。,肠黏膜屏障的维护,【研究发现,只要提供不低于总热量20 % 的肠内营养 就可避免肠道屏障功能的破坏与肠道的菌群易位。】,为机体提供各种营养物质； 增加胃肠道的血液供应；刺激内脏神经对胃肠的支配和胃肠激素的分泌；保护胃肠道的正常菌群和黏膜免疫系统； 维持肠粘膜屏障、维持胃肠道正常的结构和生理功能； 减少细菌和毒素易位； 符合消化生理，有利于内脏蛋白质合成和代谢调节，对循环干扰少 预防肝内胆汁淤积，降低肝功能损害,蒋朱明，吴蔚然。肠内营养。北京，人民卫生出版社。2002,肠黏膜屏障的维护,肠内营养的特点：,80%,20%,70年代,美国EN与PN的应用比例,10%,90%,2000年,改善患者全身营养状况 特殊营养 谷氨酰胺（Gln） 小肠黏膜和免疫组织特需 生长激素 短链脂肪酸 结肠黏膜特需，膳食纤维经细菌酵解产生 精氨酸 牛磺酸 -3脂肪酸,肠黏膜屏障的维护,改善患者全身营养状况 特殊营养 谷氨酰胺（Gln）血浆中最丰富的游离氨基酸（20%） 作用机制： 谷氨酰胺分子上有两个氨基，是组织间氮的高效运载体； 蛋白质、核酸合成的重要前体物质，胃肠道最重要的营养底物； 是还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，而GSH是细胞内抗氧化防御系统的重要组成部分 体内快速生长和分化细胞如肠粘膜上皮细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等的重要能源物质。,肠黏膜屏障的维护,改善患者全身营养状况 特殊营养 谷氨酰胺（Gln）细胞内液中占游离氨基酸60% 功能： 维护/修复肠粘膜屏障功能（为肠道提供70%能量） 促进免疫细胞复制，维持免疫细胞功能 减少肌肉分解，改善氮平衡，促进蛋白质合成； 促进谷胱甘肽合成，减少氧自由基，减轻炎症反应 体内Glu含量降低，引起黏膜萎缩和免疫功能低下，黏膜屏障功能 破坏，细菌异位和肠道毒素入血。,肠黏膜屏障的维护,谷氨酰胺,肺,骨骼肌,小肠,肝,肾,巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞等,生成氨，调节机体酸碱平衡,Gln：条件必需氨基酸，正常情况下饮食提供少量外源性Gln，肠粘膜细胞本 身无法合成和储存Gln，依靠骨骼肌和肺泡内源性合成。,谷氨酰胺的临床研究发展,20世纪50年代，Hennry Eagle发现谷氨酰胺能促进免疫细胞和其他细胞生长； 20世纪70年代，美国国立卫生院Herber Windmuelle发现Gln而不是葡萄糖是消化道的最重要的营养成分； 80年代，哈佛大学Brigham and Womens Hospital发现在应激状态时集中分解自体肌组织来产生大量的Gln来供机体利用； 90年代，发现Gln对于机体免疫的重大临床意义 21世纪初，欧洲在危重症研究，Gln可以防止肌组织分解并增强其他脏器保护机体的功能。,改善患者全身营养状况 特殊营养 生长激素 胃肠道粘膜广泛存在生长激素受体，是生长 激素在肠道发挥作用的物质基础。通过刺激胰岛素样生 长因子（IGF-1）*来增加蛋白质合成 重组人生长激素（rhGH） 促进肠黏膜细胞和免疫细胞增殖，加厚肠黏膜，增强绒毛活力， 促进肠上皮再生。 与Gln一起使用具有协同作用，可有效恢复肠黏膜的屏障功能。,肠黏膜屏障的维护,* 胰岛素样生长因子（IGF-1）：多肽激素，是细胞生长、增殖和分化的重要介导物质，也称生长介素。90%由肝合成。,精氨酸 营养及免疫调节双重作用；刺激部分激素 的强有力的促分泌素；增加胶原合成和伤 口愈合 牛磺酸 改善内分泌状态，增强人体免疫 短链脂肪酸 降低肠道pH值 -3脂肪酸 DHA、EPA 促进血循环，提高组织供氧,肠黏膜屏障的维护,改善患者全身营养状况 特殊营养,防止肠黏膜屏障进一步破坏 改善胃肠黏膜低灌流状态 血管活性药物 改善肠黏膜血供与氧供 小剂量多巴胺和前列环素 拮抗或灭活内毒素 内毒素粘附剂 结合脂多糖中类脂，抑制内毒素表现 乳果糖、考来烯胺、多粘菌素B 抗内毒素单克隆抗体 HA-1A 血浆净化技术 体外降解或吸附内毒素，缓解内毒素血症,肠黏膜屏障的维护,阻断KC受内毒素激活释放的细胞因子作用 （PAF*、TNF-、IL等）内毒素能激活体内多种细胞合 成、释放炎症前介质，脂多糖又使凭借机体释放的这 些活性因子表现出内毒素作用。 应用特异性炎症介质拮抗剂 TNF-单克隆抗体 血小板激