探讨增龄、脑缺血与脑白质病变的关系

1 / 11 探讨增龄、脑缺血与脑白质病变的关系 摘要：脑白质几乎占成人大脑半球体积的一半，主要起连接作用，许多神经轴突连接到大脑皮层灰质，将皮层、皮层下灰质连接起来，构成完整的功能体系。白质病变损害了其连接功能，导致各功能区联络中断，产生神经行为功能障碍。从解剖学特点来看脑白质尤其是脑室周围的深部白质主要是穿支动脉供血，很少或完全没有侧支循环，而灰质动脉具有丰富的侧支循环，在距脑室壁 3 10 cm 范围内的终末区为分水岭区，这种解剖学特点决定了该区白质易受到缺血的影响而最终导致缺血缺氧性脱髓鞘改变。受年龄增长等因素影 响这些小动脉透明变性，扭曲延长，造成更多的血流动能丧失。这一解剖学特点决定了当血流灌注下降时，首先殃及深部脑白质 1。 关键词： 脑白质 ;增龄 ;脑缺血 1 大脑白质病变 (WML) 指分布于大脑皮层下白质、脑室周围及半卵圆中心的散在或弥漫性病灶，边缘常不规则， CT 上显示为低密度，在MRI T2 及 FLAIR 像表现为： 围绕侧脑室前、后角的帽状异常高信号 ;围绕侧脑室的条状或环状异常高信号 ; 深部白质或基底节区的点状异常高信号 ; 位于白质的斑片状异2 / 11 常高信号 ; 弥漫性改变 :异常信号连接成片，弥散分 布于大脑白质区 2。 WML 包括： 脑白质疏松症 (LA)是加拿大神经病学家Hachinski 3等提出的一个影像学诊断术语，用以描述脑室周围及半卵圆中心区脑白质的弥漫性斑点状或斑片状改变， CT 表现为低密度影， MRI T1 加权像呈等或低信号， T2加权像呈高信号。 年龄相关性脑白质病，是由 Scheltens 4等人提出，指的是脑室周围深部脑白质区中的斑点状及斑片状异常信号改变，其病损的大小和范围与年龄增长、脑萎缩等呈正相关，年龄是其最强的相关因素。 中毒性脑白质病，是多种因素引起的脑白质的结构性改 变，以神经髓鞘损害为主要特征。其致病因素有化学毒物如一氧化碳、有机锡、甲醇、苯等 ;药物以抗肿瘤的化疗药物最常见，如甲氨蝶呤、卡莫司丁等 ;毒品，海洛因、可卡因等。 Binswanger病，又称皮质下动脉硬化性脑病。多起病于 60 70 岁，表现为慢性进行性智能障碍，伴有癫痫或脑卒中发作，尸检白质广泛萎缩，脑室周围以及颞枕部最为显著，基底节和大脑皮层不受累。 LA 是最常见的一种脑白质病变，典型的 LA 改变位于脑室周围和大脑深部白质。其病理学改变包括深部白质神经纤维密度下降，髓鞘脱失，少突胶质细胞轴突损伤甚至变性、死亡， 星形胶质细胞增生、肿胀、突起瓦解，小胶质细胞激活。不同类型 LA 可有不同的神经病理学特征。小3 / 11 的点状 LA 可与血管周围间隙扩张、血管扩张和萎缩性血管周围脱髓鞘相关，亦可与囊性或非囊性梗死相关 ;线样脑室周围改变可与脱髓鞘、胶质增生和海绵样变性相关。脑室周围不规则性扩展性 LA 和深部融合性 LA 与脱髓鞘、海绵样变性以及局灶性梗死相关 5。白质疏松的 MRI 表现包括脑室高信号、深部和皮层下白质高信号，见于 Binswanger 病的弥散性脑白质病变等。 Matsusue 6等认为这些影像学表现对应着一系列的组织学改变。例如脑室 高信号组织学上表现为髓鞘苍白，血管周围增生，室管膜内层不连续，室管膜下神经胶质增多。深部和皮层下白质高信号组织学上主要表现为髓鞘苍白和血管周围增生，血管周围增生主要见于额部和或顶部的皮层下白质，增生的范围直径通常小于 3 mm，具有明显的边界。见于 Binswanger 病的弥漫性脑白质病变则表现为髓鞘苍白以及因髓鞘和轴突丢失引起的组织稀薄。以上 WML 脑白质病变均可见不同程度的动脉硬化。 2 增龄与脑白质的变化 脑白质总体积或区域性白质体积随年龄的增长而减少，其中顶叶的变化最为明显 7。 Walhovd 8等对皮层灰质、大脑白质、小脑白质等 16 个自动分割的大脑区域进行 MRI 扫描测量其体积，分析其与年龄增长的关系，结果除了大脑皮层和第四脑室，其他部位的体积减少均与年龄的增4 / 11 长有关。 Brickman 9等观察 199 名不同年龄段的神经功能健康的成年人，计算其额叶、顶叶、颞叶和枕叶等不同区域的脑白质总体积，结果表明脑白质总体积随着年龄增长而减少，尤其是顶叶和颞叶受到年龄的影响最为明显。随着年龄的增长弥散特性发生改变，是老年人脑白质微结构衰退程度的特征性改变之一。张雪宁 10等应用扩散张量成像 (DTI)阐明老 年人脑白质结构不同区域的平均弥散系数 (ADCavg)和部分各项异性 (FA)的变化，推断脑白质微结构变化及病理改变，探讨其变化规律。结果表明随着年龄增长， ADCavg 值与年龄呈正相关，在额叶白质、半卵圆中心、骈骶体膝部、顶叶白质 ADCavg 增加最明显。 FA 值与年龄呈负相关，额叶白质、半卵圆中心、骈骶体膝部 FA 值减低最明显。 大量流行病学资料表明，随着年龄增长， WML 危险增加，患病率明显增高， LA在正常老年人中的患病率高达 49.7% 11，并且患病率随年龄增长而增加， 80 岁以上者 100%有 LA，而 35 岁以下者未见 LA。年龄相关性脑白质病，最常见于老龄人特别是那些有血管病危险因素的老年人，常伴有认知功能下降，步态异常和易跌倒。病理机制尚不十分清楚，目前认为它是脑内小血管病变的慢性缺血结果。其病损的大小和范围与年龄增长、脑萎缩等呈正相关，年龄是其最强的相关因素。其病理改变包括脑白质海绵样改变、髓鞘脱失、有髓轴索的损伤和反应性星形细胞增生等变化 4。 5 / 11 3 脑缺血与脑白质的变化 以前认为缺血主要引起神经元损害，近年发现缺血也是脑白质变化重要原因，特别长期低灌注容易导致脑白质损害。王强 12等对脑 血管病人各年龄组白质疏松症发生率做了研究，结果 20 39 岁为 0%， 40 49 岁为 17%， 50 59岁为 15%， 60 69 岁为 37%， 70 79 岁为 50%， 80 89 岁为100%。 Wen 13等对 112 例脑卒中和短暂性脑缺血患者及87例与之相匹配的对照者进行 MRI扫描，对白质高信号 (WMH)的体积、分布和严重程度进行分析。结果脑卒中患者较健康对照者在几乎全部脑区上都具有更多 WMH，尤其是腔隙性脑梗的患者 ,提示缺血是 WML 的重要因素。此外 Zagten 14等对 107例首次脑梗死患者进行了一项为期 3年 的前瞻性 CT随访研究，结果 WML 显著发展主要发生于腔隙性脑梗死病人。提示 WML 和腔隙性脑梗死均由小血管病变所致，而且 3 年的随访发现这种潜在的小血管病变还在不断发展。 Arakawa 15等对 21 位 24 h 内的急性缺血性脑卒中病人进行 MRI 扫描，计算其脑血流量 (VBF)、脑血流体积 (CBV)、平均变换时间 (MTT)以及表面分布系数 (ADC)的脑梗死阈值，结果白质的 CBF、 CBV 和 ADC 阈值均低于灰质，证明了灰质比白质对脑缺血具有更高的耐受性。王国艳 16等对 676 / 11 例 LA 患者行经颅多普勒 (TCD)检查 ,并对其中 19 例患者行单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)检查，观察局部脑血流(rCBF)灌注情况。结果轻、中、重 3 组 LA 患者颈内动脉系统动脉平均峰值流速 (Vm)显著低于对照组，重度 LA 组椎基底动脉系统 Vm 显著低于对照组及轻度 LA 组 ;轻、中、重 3组 LA 患者脉动指数 (PI)显著高于正常对照组，中、重度组LA 患者 PI 显著高于正常对照组及轻度组。 SPECT 检查发现LA患者灰质 rCBF减少者为 52.6%，白质 rCBF减少者为 78.9%。结果提示 LA 患者存在广泛的脑血流低灌注和脑动脉硬化，并有随脑血流低灌注程度加 重 LA 病变加重的趋势。 于挺敏 17等采用动脉夹夹闭双侧颈总动脉 15 min，再灌注 60 min，再夹闭 15 min 后恢复血流造成 LA 模型，观察其病理变化。结果髓鞘染色显示内囊、骈骶体以及脑室周围的白质髓鞘均蓝染 ;采用电镜观察到内囊白质区有髓神经纤维髓鞘模糊，部分鞘层溶解，轴突空化状，神经毡轻度空化，少突胶质细胞膜破损，核不规则，内置网扩张。 缺血引起的 WML 与少突胶质细胞损害关系十分密切，使脑缺血及保护治疗的研究取得到了重大发展，是目前研究的热点 18。 Tomimoto 19等结扎大鼠双侧颈总动脉建立脑组织低灌注的 WML 动物模型，大约手术后 14 d 开始出现明显的 WML 病理改变和少突胶质细胞丢失。采用 TUNEL 和Northen 印迹观察发现与周围正常脑白质比较， WML 区域内7 / 11 的凋亡细胞数目明显增多， Caspase 3 mRNA 的表达明显增加，而这些病理变化主要发生在少突胶质细胞中，证实了脑缺血引起的白质病变与少突胶质细胞损害的相关性。此外慢性脑缺血还导致缺血白质区内星形胶质细胞增殖和小胶质细胞的活化，进一步加剧脑白质损害，有研究认为原因可能是其导致过氧化物、炎性因子以及 NO 的生成， 进而导致少突胶质细胞凋亡 20。 Biran 21等利用新生 7 d 大鼠采用阻塞左侧颈总动脉 50 min 的方法建立脑缺血模型，观察缺血后脑白质内细胞死亡和增殖情况，结果同侧外囊内出现大量固缩的少突胶质细胞和凋亡的星形胶质细胞，同时发现大量的小胶质细胞增殖和巨噬细胞围绕在不成熟的少突胶质细胞周围，证实小胶质细胞的激活促进了炎症反应，阻止大脑发育过程中的神经修复过程。 综上，随着影像诊断学技术的不断发展和 WML 检出率的提高， 研究者开始密切关注增龄与脑缺血进程中 WML 的动态变化，对其中动态变化特征的认识与 分析，将使得人们有可能尽早对增龄与脑缺血相关的 WML 进行预防或早期用药干预。 【参考文献】 1 秦绍森 ,玛依努尔 ,盛爱珍 .脑白质疏松症影像及临床研究 J .中国医学影像技术， 2000;16(3)： 200. 8 / 11 2 刘旭丽 ,董为伟 .大脑白质病变的影像学表现 J .中国实用内科杂志 ,XX;25(5):399 402. 3 Hachinski VC， Potter P， Merskey H.Leukoaraiosis J .Arch Neurol,1987;44(1):21 3. 4 Scheltens P， Erkinjunti T， Leys D， et al.White matter changes on CT and MRI： an overview of visual rating scales.European Task Force on age related white matter changes J .Eur Neurol， 1998;39(2):809. 5 王 敏 ,曹秉振 .白质疏松 J .国际脑血管病杂志 ,XX;12(3):219 22. 6 Matsusue E,Sugihara S， Fujii S， et al.White matter changes in elderly people： MR pathologic correlations J .Magn Reson Med Sci,XX;5(2):99 104. 7 Good CD， Johnsrude IS， Ashburner J， et al.A voxelbased morphometric study of ageing in 465 normal adult human brains J .Neuroimage， 2001;14(1 1):2136. 8 Walhovd KB,Fiell AM,Reinvang I,et al.Effects of age on volumes of cortex ， white matter and subcortical structures J .Neurobiol Aging， XX;26:126170. 9 / 11 9 Brickman AM,Zimmerman ME,Paul RH ， et al.Regional white matter and neuropsychological functioning across the adult lifespan J . Biolpsychiatry， XX;60(5):444 53. 10 张雪宁 ,张云亭 .老年人脑白质结构的扩散张量成像研究 J .中华老年医学杂志 ,XX;26(4):254 6. 11 Schmidt R， Fazekas F， Offenbacher H， et al.Neuropsychologic correlates of MRI white matter hyperintensities： a study of 150 normal volunteers J .Neurology,1993,43(12):2490 4. 12 王 强 ,韩仲岩 .白质稀疏症与脑血管病类型的关系 J .脑卒中与神经疾病杂志 ,1994;11(2):91 2. 13 Wen W， Sachdev PS.Extent and distribution of white matter hyperintensities in stroke patients： the sydney stroke Study J .Stroke,XX;35(12):2813 9. 14 Van Zagten M， Boiten J， Kessels F， et al.Significant progression of white matter lesions and small deep (lacunar) infarcts in patients with stroke J .Arch Neurol,1996;53(7):650 5. 15 Arakawa S,Wright PM,Koga M， et al.Ischemic thresholds for gray and white matter:a diffusion and 10 / 11 perfusion magnetic resonance study J . Stroke,XX;37(5):1211 6. 16 王国艳 ,郭洪志 ,屈传强 .脑白质疏松症的血流动力学及局部脑血流变化的研究 J .临床神经病学杂志 ,XX;17(2)： 92 4. 17 于挺敏 ,张春英 ,满玉红，等 .甲基维生素 B12 对拟血管性痴呆大鼠记忆功能及脑白质病理变化的影响 J .脑卒中与神经疾病杂志 ,XX;22(4):332 4. 18 Onteniente B， Rasika S， Benchoua