鼻咽癌分子靶向治疗.ppt

替吉奥治疗晚期鼻咽癌病例分析,王颖 2013.11.27,病例,患者男性，55岁，2012年7月因“涕血一年，左上颈肿块十天”入院行鼻咽镜检示：鼻咽新生物，活检示：（鼻咽部）低分化鳞癌，胸部CT示左肺下叶小结节,2012-07-28始予TP方案化疗一周期后予调强放疗DT71.94GY/33F，再行TP方案化疗两周期至2013-01-24 2013年05月出现晕厥伴头痛、声音嘶哑，PET-CT示：鼻咽癌放化疗后改变，左颈动脉鞘周围及左锁骨上淋巴结转移，右声带FDG摄取絮状增高。06-05行立体定向放疗，07-25予“多西他赛+吉西他滨 ”化疗两周期至08-19,2013-09患者出现颈部皮下多发结节，在局麻下行颈部肿块活检术，病理示：左颈部转移性或浸润性低分化鳞癌 既往有高血压病史，吸烟指数大于400年支 查体：神清，精神可，颈部可见多枚皮下结节， 颈部扪及多枚肿大淋巴结。心肺（）,诊断,鼻咽癌IV期，PS1分,下一步治疗,挽救化疗 靶向治疗联合化疗 最佳支持治疗,分子靶向药物在NPC中的运用,EGFR阻断剂 单克隆抗体 抗肿瘤血管生成药物 针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物 抗肿瘤免疫 基因治疗,1、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225）,香港一项多中心期临床试验显示西妥昔单抗联合 卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率 (CR+PR+SD)达61，中位生存时间为233 d。 另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进展时间和总生存时间。 鉴于以上研究结果，美国FDA于2006年批准西妥昔单抗用于局部进展期HNSCC的治疗。,不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏,2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R),中国医学科学院等多中心、随机对照的期临床研究显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达93.44、3 a生存率为84.3，可显著提高晚期NPC患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很高的临床应用价值。 另据2009年美国放射肿瘤年会(ASTRO)报道，尼妥珠单抗联合放化疗同步治疗晚期NPC有效率达100，完全缓解率为90。 2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南(中国版)。,二、小分子酪氨酸激酶抑制剂,体外实验,1）呈剂量依赖性抑制鼻咽癌细胞株CNE2细胞生长；,2） 增加G1期阻滞，从而抑制鼻咽癌细胞生长。,四、联合靶向治疗,联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达方面具有协同作用,五、血管生成抑制剂,贝伐单抗(Bevacizumab),优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC患者带来了令人鼓舞的疗效。 问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反应尚待进一步研究； 2）价格昂贵； 3）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。,化疗,鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤 目前尚缺乏标准的姑息化疗方案，顺铂联合 5-FU（PF方案）最为常用 联合紫杉类、吉西他滨等新药是目前的研究方向，但一线治疗的地位尚缺乏期随机对照试验的验证,吉西他滨+ 顺铂 样本：44例复发或转移性鼻咽癌患者 方案：吉西他滨1000 mg/m2 第1, 8, 15天 顺铂50 mg/m2 第1, 8天 每4周重复 Ngan RK, et al. Ann Oncol 2002; 13:1252,肿瘤缓解百分比（%） 总体缓解 72.8 完全缓解 20.5 部分缓解 52.3 疾病稳定 20.5 疾病进展 0 无法评价 6.8,挽救化疗,吉西他滨+ 长春瑞滨 样本：39例经顺铂治疗失败的复发或转移性 鼻咽癌患者 方案：吉西他滨1000 mg/m2 第1, 8天 长春瑞滨20mg/m2 第1, 8天 每3周重复 Wang CC, et al. Head Neck 2006,无进展生存期：5.6个月 总生存期：11.9个月 Wang CC, et al. Head Neck 2006; 28:74,替吉奥,替吉奥是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT ） 、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO） 。FT 是 Fu 的前体药物，能在体内逐渐转化为 Fu 。CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的 Fu 的分解代谢，有助于长时间保持血液和肿瘤组织中 Fu 有效浓度，从而增加抗肿瘤疗效。OXO 口服后分布于胃肠道，能够选择性抑制乳清酸核糖转移酶，从而选择性抑制 Fu 转化成 氟核苷酸，在不影响 Fu 抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道副反应。替吉奥与 Fu 相比具有以下优势： 能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性； 明显减少药物毒性； 给药方便。,替吉奥于 年在日本被批准用来治疗头颈部癌症。日本临床多 中心协作研究替吉奥单药治疗头颈部癌有效率达 。新近一项 日本临床研究提示替吉奥单药用于头颈部肿瘤初期化疗后残留患者的有 效率为 。国内尤传文等应用替吉奥联合同步放疗治疗老年 局部晚期鼻咽癌，有效率为 。,化疗：替吉奥60mgbidd1-14 长春瑞滨45mgd1，8 三周重复,化疗两周期后,副反应,骨髓