德谷胰岛素的PKPD历程.ppt

德谷胰岛素的PK/PD历程,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除,内容,德谷胰岛素注射入皮下组织 延长作用机制 半衰期 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除,内容,Insulin degludec Mode of protraction,Insulin degludec is administered with a pen device into the subcutaneous tissue,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414,德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织, 苯酚; 锌离子 ,脂肪酸侧链,单体, 苯酚; 锌离子 ,在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414, 苯酚; 锌离子 ,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414, 苯酚; 锌离子 ,Y,多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制, 锌离子,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 Kurtzhals et al. IDF 2011,与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。,1. Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A250; 2. European patent application 1):LB12,可溶的德谷胰岛素多六聚体长链3,甘精胰岛素微沉淀2,NPH 结晶1,透射电镜显示：在体外无苯酚或者皮下注射后，德谷胰岛素形成多六聚体长链,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414, 锌离子,随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414,德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。,一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。,德谷胰岛素注射入皮下组织 注射入皮肤后，随着苯酚快速弥散，形成多六聚体长链，这是其主要延长作用机制 其半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍 随着锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从末端释放，吸收入血 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 稳态浓度 稳态时波峰/波谷波动 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除,内容,多次连续给药时，给药速率与消除速率相等时，机体内药物浓度达到稳态水平,稳态水平: 给药速率 = 清除速率,给药速率,清除速率,刘建平等，生物药剂学与药物动力学，第5版，2016年2月 刘晓东等，药物代谢动力学，第一版，2015年8月 Rowland 20:7583,Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8,在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变,IDeg, 德谷胰岛素,Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583,每天注射胰岛素量,上次注射 遗留胰岛素量 (t1/224 h),吸收入血胰岛素量,储库胰岛素,循环中胰岛素,注射胰岛素,24小时内 胰岛素最大量,达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定,不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,德谷胰岛素 0.8U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.4U/kg,同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小,半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图： 由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。,半衰期12.5小时,半衰期25小时,血清药物浓度（%最大值）,注射天数,注射天数,Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583,德谷胰岛素注射位点不良反应发生率低,在德谷胰岛素的临床研究中，轻微注射位点反应发生率低，无严重注射位点反应发生,每100患者年发生数，甘精和地特胰岛素,Data from ISS as of January 31 2011,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 一天一次德谷胰岛素2-3天达到临床稳态 不同剂量的德谷胰岛素可以达到不同浓度的稳态，并且浓度随着剂量的增加等比例上升 同样给药间隔，半衰期长的药物的波峰/波谷波动小 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 日内降糖效果的分布 日间降糖效果的变异性 低血糖的恢复 德谷胰岛素的降解和清除,内容,葡萄糖输注率在钳夹试验中常用来评估胰岛素降糖效果,AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率，AUCGIR, 某一时间段内葡萄糖输注率曲线下面积,Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,以下指标常用来评估胰岛素日内降糖效果的平稳性： 葡萄糖输注率（GIR）曲线形态 50：50分布：前12小时GIR 曲线下面积/24小时GIR 曲线下面积 25：25：25：25分布：每6小时GIR 曲线下面积/24小时GIR 曲线下面积,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定,T1DM患者1,T2DM患者2,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。 GIR, 葡萄糖输注率,T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布),AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态； AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450,T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均 (25：25：25：25分布),AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率,德谷胰岛素 0.4U/kg,甘精胰岛素 0.4U/kg,占全天AUCGIR的比例 (%),占全天AUCGIR的比例 (%),Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,占全天AUCGIR的比例 (%),T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均 (25：25：25：25分布),德谷胰岛素 0.4U/kg,德谷胰岛素 0.6U/kg,德谷胰岛素 0.8U/kg,Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,日间血糖变异性反应糖尿病治疗效果的可预测性,可预测性,Image adapted from Penckofer et al. Diab Tech Ther 2012;14:30310,血糖 mg/dL,120,40,80,0,160,200,240,280,320,360,400,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,22,时间（小时）,低血糖区域,目标范围,平均空腹血糖,1,4,2,3,6,5,8,7,10,9,11,14,12,13,16,15,18,17,20,19,21,24,22,23,26,25,28,27,30,29,日,54,90,36,18,144,108,126,162,180,198,216,72,FPG (mmol/L),FPG (mg/dL),3.0,5.0,2.0,1.0,8.0,4.0,6.0,7.0,9.0,10.0,11.0,12.0,血糖变异性可以预测低血糖的发生风险,Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:24338,低变异性可以减少低血糖的发生风险，更积极设定血糖目标，使患者达到良好血糖控制,Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:24338,1,4,2,3,6,5,8,7,10,9,11,14,12,13,16,15,18,17,20,19,21,24,22,23,26,25,28,27,30,29,日,54,90,36,18,144,108,126,162,180,198,216,72,FPG (mmol/L),FPG (mg/dL),3.0,5.0,2.0,1.0,8.0,4.0,6.0,7.0,9.0,10.0,11.0,12.0,低血糖区域,目标范围,平均空腹血糖,稳态时，德谷胰岛素日间血糖变异性更低,Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964,54例T1DM患者，德谷胰岛素或甘精胰岛素0.4 U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分别进行钳夹试验，通过三天不同时间段内的GIR曲线下面积评估胰岛素的日间变异性。,稳态时，全天每个时间段德谷胰岛素的日间变异性都显著低于甘精胰岛素,Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964,AUCGIR,02h 和AUCGIR,24h: p=0.004, AUCGIR,46h: p=0.005, AUCGIR,68h: p0.001, 其他时间点p0.0001.,AUCGIR日间变异性(变异系数 %),时间间隔（小时),Meta分析显示，德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异,STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P,纳入1925例，未使用胰岛素治疗的T2DM患者，所有患者均使用基础-OAD方案，以避免餐时胰岛素的影响。,时间（分钟）,发现低血糖事件所需时间,治疗低血糖事件所需时间,低血糖事件持续时间,从低血糖事件恢复所需时间,德谷胰岛素 甘精胰岛素,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素降糖曲线平坦稳定，日内降糖效果分布平均 与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素日间变异性低，多天的降糖效果可预测性高 德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异 德谷胰岛素的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除 德谷胰岛素的降解 苯酚和锌清除,内容,受体循环回细胞膜表面,Glut4,德谷胰岛素的细胞内降解途径与人胰岛素相同,Novo Nordisk data on file,德谷胰岛素在细胞内被裂解为胰岛素分子和脂肪酸侧链; 胰岛素分子和人胰岛素相同，由溶酶体非特异性降解 脂肪酸侧链通过氧化转化为水和二氧