计算机系统验证

2019/11/12,1,计算机系统验证的实施与要点,2019/11/12,2,讲座内容 (1),所谓计算机系统验证(CSV） 美欧日三国CSV相关法规指南 厚生劳动省指南 FDA cGMP EU-GMP ICH GAMP4 / GAMP5,2019/11/12,3,讲座内容 (2),CSV的实质 3.1 CSV生命周期 开发生命周期、验证阶段 GAMP V模型 URS、设计复核、IQ、OQ、PQ 编写文件、具体的验证工作 3.2 在验证计划中应该做的工作 验证总计划、验证计划 计划书的制定、验证战略 分类 3.3 供应商审核 审核的目的、种类 具体的检查项目,2019/11/12,4,讲座内容 (3),CSV的实质 3.4 风险评估 风险评估的目的、程序 具体的风险分析手法 3.5 工厂测试 供应商自主测试、用户在场监查测试 测试实施计划、记录的编写 3.6 现场测试 IQ、OQ、PQ实施计划、记录 实施要点 3.7 验证报告 给予评价、报告书的编写 3.8 追踪能力矩阵 目的和设计复核、构成、记载内容,2019/11/12,5,所谓计算机系统验证(CSV) (1),关系到药品、医疗器械 应确保其安全性、可靠性 GxP： GMP、GLP、GCP的总称 药品生产设备 GMP : Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 验证 对药厂中的设施设备、生产程序、工艺，以及生产质量管理方法所预期达到的结果进行确认，并文件化的行为。 （药品和医药部外品的生产质量管理相关基准的省令、平成16年、厚生劳动省令第179号） 满足GMP要求的科学的证明手段,2019/11/12,6,GMP （药品生产质量管理规范）,药品生产厂房 设施设备 生产管理的方法 （生产程序、工艺等） 质量管理方法,达成,科学的证明,文件化,验证,验证的概念,所谓计算机系统验证(CSV) (2),2019/11/12,7,所谓计算机系统验证(CSV) (3),计算机系统验证 对用于药品开发及生产的计算机系统，是否按照要求的规格进行合理的开发，且在运用开始后是否进行合理的管理，作出评估和确认的行为称为计算机系统验证。 （计算机系统验证 ： CSV）,2019/11/12,8,测量仪表 （流量、温度、压力、其他）,操作仪器,药品生产厂房,指示仪器记录计,控制系统,测定値,操作输出,监视控制设备,生产设备公用设备设施,校正,计算机系统验证,指示,控制,关于药品生产厂房仪器控制设备以及验证,所谓计算机系统验证(CSV) (4),2019/11/12,9,所谓计算机系统验证(CSV) (5),2019/11/12,10,美欧日三国CSV相关法规指南(1),GMP 日本 ： 厚生劳动省GMP J-GMP 针对使用计算机的药品生产场所进行合理的管理的指南 美国 ： FDA cGMP Food and Drug Administration 美国食品药品监督管理局 current Good Manufacturing Practice 21CFR Part 211 、 21CFR Part 11 欧洲 ： EU-GMP ： EU Guide to GMP ANNEX 11,2019/11/12,11,美欧日三国CSV相关法规指南(2),其他 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （日美欧发起的人用药品注册技术要求国际协调会议：关于协调新药申报技术要求的合理化和一致化的国际会议） ICH Q7、Q8、Q9、Q10 ISPE International Society for Pharmaceutical Engineering GAMP4: Good Automation Manufacturing Practice Guide GAMP5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems,2019/11/12,12,GAMP ： Good Automated Manufacturing Practice ISPE / GAMP Forum的成果 ISPE： International Society for Pharmaceutical Engineering （国际制药工程协会） 是全球领先的国际性协会，是全球制药从业者的交流平台。提供涵盖制药领 域如药品、医疗器械的生产等健康管理相关的有用且实际的各种信息。 GAMP Forum的历史 1991 以UK为中心，发起了Validation Forum (GAMP Forum) 1998 在供应商指导方针的基础上，增加了客户指导方针以及最佳实践指导 方针，改版为第3版发行 2001 GAMP4发行 2008 GAMP5发行,GAMP的概要 (1),2019/11/12,13,GAMP4 (1) : GAMP的整体构成(1/4),正文 ： GAMP4的原则以及框架 目的 适用范围 优点 验证的概要 验证的生命周期 面向IT系统供应商的管理系统 工艺控制系统的验证 验证的优点 实践规范的定义 术语集略语集 参考资料,2019/11/12,14,GAMP4 (2) : GAMP的整体构成(2/4),附属资料 管理 M1 验证计划的制定 M2 供应商审核 M3 风险评估 M4 软件硬件分类 M5 设计复核以及需求追踪能力矩阵 M6 质量以及项目计划的制定 M7 验证报告 M8 项目变更管理 M9 系统组成管理 M10 文件管理,2019/11/12,15,GAMP4 (3) : GAMP的整体构成(3/4),附属资料 开发 D1 用户需求标准书的制定 D2 功能规格的制定 D3 硬件设计规格的制定 D4 软件设计规格软件模块设计规格的制定 D5 软件程序的编写管理复核 D6 自动化系统试验,2019/11/12,16,GAMP4 (4) : GAMP的整体构成(4/4),附属资料 运用 O1 定期复核 O2 服务内容协议书的制定 O3 自动化系统安全防范 O4 执行变更管理 O5 性能监控 O6 记录的保存、存档、检索 O7 软件、数据备份及恢复 O8 项目继续计划的制定 O9 针对计算机化系统的EU指导方针、APV的说明,2019/11/12,17,GAMP4 (5) : 验证的概要(1/2),制定计划,规格,制订试验计划 IQ OQ PQ,试验 IQ OQ PQ,复核与报告,验证计划书的准备,规定要求事项并达成协议 设计复核的实施,准备记述了机器系统试验方法的文件,试验的实施及结果的整理,复核系统是否表现出规定的性能，得出结论后连同 后续需进一步考察的项目一起报告,一般性的验证工作,出处： GAMP4 的正文,2019/11/12,18,GAMP4 (6) : 验证的概要(2/2),验证的要素 DQ ： 设计确认 确认系统、设备的设计满足最初设计的意图，并文件化的行为。 （设计复核） IQ ： 安装确认 确认所安装的系统满足事先批准的规格的要求，并文件化的行为。 OQ ： 运行确认 确认系统在规定的整个运行范围内，按照事先批准的规格的要求运 行，并文件化的行为。 PQ ： 性能确认 确认系统在规定的运行环境中运行时，全部生产工艺活动所发挥的执 行、控制等性能，满足事先批准的规格的要求，并文件化的行为。,2019/11/12,19,GAMP4 (7),用户需求标准 （URS),功能标准 （FS),设计标准 （DS),系统构建,IQ,OQ,PQ,验证,验证,验证,ISPE GAMP4： 规格与确认的基本框架,出处： GAMP4 的正文,2019/11/12,20,GAMP4 (8) ： GAMP4的特点 (1),V模型与用户需求标准（URS） 以URS作为出发点的系统开发 基于V模型的系统设计与验证 基于风险分析评估的方法 系统的确认与风险分析 风险分析评估与系统构件评估（软件硬件分类）相结合，对系统实施验 证方法上重要程度进行评估，并反映到验证计划中。 供应商可信赖性的保证 实施供应商审核保证其可信赖性 由供应商制定、提交质量及项目计划书，明确开发系统时质量管理手段与 质量基准 追踪能力矩阵 通过设计复核与制定需求追踪能力矩阵来实施 在各个设计阶段以及试验阶段验证,2019/11/12,21,GAMP4 (9) ： GAMP4的特征 (2),用户作业 （） 系统确认 （） URS的制定 D1 用户需求标准的制定 （） 验证战略的决定 风险评估 M3 风险评估 系统构建评估 M4 SW/HW的分类 供应商评估 M2 供应商审核 （） 验证计划书的制定 （） 系统规格的审核 M5 设计复核与需求追踪能力矩阵 与批准 （） 系统开发过程的监控 M6 质量项目计划制定 （） 源代码审核 （） 试验规格的审核及批准 （） 试验的实施 （10） 试验报告书的审核及批准 （11） 验证报告书的制定 （12） 系统的维护 （13） 系统的报废,2019/11/12,22,如何确定用户需求标准 在项目开始的时候完全明确URS是比较困难的，在什么时机应达成什么状态，就成了争议的对象。 颇费功夫的风险分析 本来，明确系统的风险，再根据风险的大小有差别性的实施验证，但是作为实现这个目标的风险分析自身却是一项很费工夫的工作。 在验证计划书制定阶段，为实施详细的风险分析所必需的规格、信息等没有备齐的情况很多。 在分类上不够明确 在处理各种系统的时候，将它们如何分类，各企业间的想法有所不同的情况很多。 文件编写工作繁重 作为编写对象的文件种类繁多。对于所有的系统，没有必要将它们全部文件化，并且针对不同场合，也没有必要编写同样水平的文件。 有必要研究探讨GAMP4的具体应用,GAMP4 (10) ： GAMP4应用上的课题,2019/11/12,23,3.1 CSV生命周期 (1) ： GAMP V模型,用户需求标准 （URS),功能标准 （FS),设计标准 （DS),系统构建,IQ,OQ,PQ,验证,验证,验证,ISPE GAMP4： 规格与确认的基本框架,出处： GAMP4 正文，一部分日语翻译加工,设计审核（DQ),2019/11/12,24,URS ： User Requirement Specification 用户需求标准 所谓URS 须记载机器及系统应执行的事项。 用户应明确的且正确的规定对系统的要求（系统应执行的事项）。 通常由用户制定。但是也有由工程公司或供应商代为整理用户需求事项的情况。 作为制定追踪能力矩阵的出发点，采用能比较容易的展开矩阵的形式很重要。 在URS中 规定应执行的功能、系统处理的数据、运行环境。 规定与功能方面不相关的要件、时间费用等制约事项以及须产出的成果等。（GAMP4） （ 在技术说明中也要记载采购标准。） 参照、解说相关的GxP规则。,3.1 CSV生命周期 (2) ： URS (1/4),2019/11/12,25,URS的构成 （出自GAMP4） 序文 概要 背景主要目的与利益主要功能与I/F所适用的GxP要件 其他适用法规、规定 动作要件 功能 ： 必要功能计算操作形式性能、时期要件 状态不好时必要操作安全性安全 数据 ： 关键参数容量访问速度存档 界面 ： 与用户的I/F与其他系统的I/F 与机器的（传感器等）I/F 环境 ： 配置物理方面的条件 制约 总的时间表(time scale)阶段性目标（milestone）互换性可用性程序方面的制约事项/保养 生命周期 开发试验交货技术支持 术语集,3.1 CSV生命周期 (3) ： URS (2/4),2019/11/12,26,URS的制定要点 为追踪能力矩阵的出发点。 使矩阵展开容易进行的表现、内容。 给各要求项目标注参照号码。（GAMP4） 在矩阵表中，用号码对要求项目进行识别。 1件250单词以内（英文）。（GAMP4） 文章简洁。一个文章内不加入过多的要求项目。尽量归纳成一 个要求项目。 要求内容不能重复和矛盾。（GAMP4） 避免矛盾是肯定的了。重复，则会成为引起供应商发生混乱的重 要原因，导致追踪能力矩阵也变得复杂。 不是设计解决对策，要记载重要的、必要事项。（GAMP4） 说到底，只须记载要求事项。解决对策由供应商提供。 对于各要件，应该能用某种方法进行试验或验证。 （GAMP4） 在PQ阶段对URS进行验证。,3.1 CSV生命周期 (4) ： URS (3/4),2019/11/12,27,URS的制定要点 （续） 为使用户和供应商双方都容易理解，避免使用暧昧的表现和同行业用语。 （GAMP4） 根据必要情况设立术语集一项，防止误解及混乱的发生。 如果有可能，将要件按照优先次序排序。 （GAMP4） 将本质上的要求与理想的一些特性加以区别。 也影响成本。另外，无理要求的提出也是引起混乱的原因。 不要期待最开始阶段就完美无缺。 根据系统特性及项目的展开方法，不能说最开始的阶段就能抽选、整理 出所有的需求标准。随着系统开发的进行，或基于已选定的系统，需求 标准变得明确的情况也有。 为适应系统开发的进行，可更新、修订URS。根据必要情况，对技术上 不可能实现的要求项目，以及修订时被撤销的项目重新进行研讨。 直到进入选定供应商阶段前，包括费用估价、交易相关事项在内，尽可 能的反映在URS的内容当中。 基于供应商确定后的风险评估，最终确定URS。,3.1 CSV生命周期 (5) ： URS (4/4),2019/11/12,28,讲座内容 (2),CSV的实质 3.1 CSV生命周期 开发生命周期、验证阶段 GAMP V模型 URS、设计复核、IQ、OQ、PQ 编写文件、具体的验证工作 3.2 在验证计划中应该做的工作 验证总计划、验证计划书 计划书的制定、验证战略 分类 3.3 供应商审核 审核的目的、种类 具体的检查项目,2019/11/12,29,验证生命周期与用户责任 （） 系统确认 （） URS的制订 （） 验证战略的决定 风险评估 系统构件评估 供应商评估 （） 验证计划书的制定 （） 系统规格的审核与批准 （） 系统开发的监控 （） 源代码审核 （） 试验规格的审核及批准 （） 试验的实施 （10） 试验报告书的审核及批准 （11） 验证报告书的制定 （12） 系统的维持 （13） 系统的报废,3.2 验证计划需要做的工作 (1) ： 验证生命周期,2019/11/12,30,VMP（验证总计划）的内容 （摘自GAMP4 附属资料M1） 序文与适用范围 组织构成 GxP重要程度评估流程 验证战略 变更管理 标准操作规程与教育培训 文件管理 日程和资源 术语集,3.2 验证计划需要做的工作 (2) ： 验证总计划,必须明确与上级验证方针等的关系。,预先决定评估程序。,必须备齐相关的标准操作规程。 必须进行教育培训。,参照应遵循的验证程序与相适用的生命周期模型，记述整体性的验证战略概要。,2019/11/12,31,VP（验证计划）的内容 （摘自GAMP4 附属资料M1） 序文与适用范围 组织构成 GxP重要程度评估流程 验证战略 验证成果物 验收基准 变更管理 标准操作规程 教育培训 文件管理 维持验证完成后的状态 术语集,3.2 验证计划需要做的工作 (3) ： 验证计划(1/2),必须明确与上级VMP等的关系。,预先决定评估程序。,必须备齐相关的标准操作规程。,按照GxP重要程度评估结论，与供应商审核时收集的信息相结合，记载适当的验证战略概要。 （包含生命周期模型风险评估流程软件硬件应用分类等内容）,2019/11/12,32,验证计划书制定要点 GAMP4各章节的构成等归根结底仅作为参考。审视其中的过与不足，更改成适当的内容。 大体来说，期待增加以下内容。 文件的目的 适用范围 对象系统的概要 组织构成 （实施组织的构成、实施者的职能与责任） GxP重要程度评估 验证战略 （验证流程、各验证活动的内容） 验证管理 （生命周期中应该实施的管理活动） 日程表 人员规划 成果 验收基准,3.2 验证计划需要做的工作 (4) ：验证计划(2/2),2019/11/12,33,3.2 验证计划需要做的工作 (5) ： 分类 (1/2),软件的分类,出处： GAMP4附属资料M4,2019/11/12,34,3.2 验证计划需要做的工作 (6) ：分类(2/2),硬件的分类,出处： GAMP4附属资料M4,2019/11/12,35,供应商审核的理由 (GAMP4) 用户需要能够表示自动化系统按照预期的结果运行的证明性文件，并需要得到软件配置上以及功能上的完整性的保证。 为了判断供应商开发、技术支持的程序是否存在问题。 明确对供应商的期待、意图等，找出存在的误解和风险。,3.3 供应商审核 (1) ： 目的,供应商审核 (GAMP5） 基于风险分析评估的方法 评价计算机化系统的供应商及服务提供者的水准与可信赖性, 对供应商的评价、干预都很重要。,2019/11/12,36,3.3 供应商审核(2) ： 供应商审核的种类,供应商审核周期 (GAMP4） 预审核 ： 一次性评估、事前问答表、事前审核 实施候选供应商的妥当性的一次性评估，须收集信息。 使用问答表。存在以书面形式实施审核的情况。 详细审核 ： 彻底审核、签订合同前的审核 通常，在制定验证计划的时候实施。 向供应商订货前实施。（采购流程的本质） 跟踪审计 ： 再审计、监督审计 目的在于，确认详细审核时提出的更正措施的实施情况。 审计监督 ： 定期审计 验证供应商是否按照合同维持着必要的标准。,GAMP5 基本评估 ： 根据可以获得的评估种类方面的信息 书面审核 ： 使用问答表 联网审计 ： 由相关的专家、审核人员或审核小组评审,2019/11/12,37,3.3 供应商审核(3) ： 与分类的关联（GAMP4),GAMP4 软件的分类,出处： GAMP4附属资料M4,2019/11/12,38,3.3 供应商审核(4) ： 检查项目 (GAMP4),检查项目的例子 (摘自GAMP4) 企业概要 组织与质量管理 计划的制定及产品与项目管理 规格 实际组装 试验 组装完了与产品放行 技术支持与维护管理 技术支持程序与业务,书面审核检查项目的例子 (摘自GAMP4） 企业详细情况 提供给制药医疗保健行业的产品 质量管理体系 项目计划的制定 软件开发 基础结构,2019/11/12,39,风险评估的目的 以最需要进行验证的领域和功能为目标对象，对作业内容进行整理限定。 对于新系统 患者的安全性或是无法接受的风险的规避 新系统所产生益处的最大化 风险的种类 GxP风险 最终产品的制剂质量患者及消费者的安全性 向管理当局所提交资料的支持性数据的正确性 商业风险 公司的评价品牌的认知生产（工艺）设备的风险,3.4 风险评估 (1) ： 目的,出处： GAMP4附属资料M3,2019/11/12,40,3.4 风险评估 (2) ： 实施时间 (GAMP4),对的反应,供应商评估购买,功能规格与设计,系统试验,验证完毕系统,变更管理,实施可能性探讨阶段,确定验证范围,书面记录验证方法的 合理性,验证计划的更新,试验计划的开发,验证是否必须？,书面记录过程结束的决定,是,否,风险评估（推荐）,风险评估（选择）,风险评估与验证过程,验证作业,项目 实施任务,出处： GAMP4附属资料3,2019/11/12,41,3.4 风险评估 (3) ： 评估手法,原因,结果,（Failure Mode 故障模型）,（Effect 影响）,2019/11/12,42,3.4 风险评估 (4) ：风险分析,风险分类矩阵,优先度矩阵,发生频率/可能性,影响度,检出正确度,风险水平,风险水平 （高风险）,优先度 高 （）,风险水平 （中度风险）,优先度 中 （）,风险水平 （低风险）,优先度 低 （）,出处： GAMP COP分科会活动报告CSV Risk- based approach实施指南 ,2019/11/12,43,3.4 风险评估 (5) ： 实施时间（GAMP5）,质量风险管理的过程,出处： GAMP5 M3的日语翻译加工,步骤1,进行初期风险评估 并决定系统影响,步骤2,对患者的安全性、产品质量以及数据的完整性产生影响的功能进行筛选确定,步骤3,进行功能的风险评估 并对其控制的筛选确定,步骤4,对方法管理进行改善和研讨,步骤5,风险的审核以及管理的监控,2019/11/12,44,测试实施计划记录 计算机硬件、软件模块的各个单体测试、软件整合测试、系统整合测试的 实施计划以及报告的编写。 在实施计划里难以对测试方法进行记述时，可通过其他途径编写测试方法。 （） 硬件试验计划记录 （测试方法） 软件模块试验计划记录 （测试方法） 软件整合试验计划 记录 （测试方法） 系统整合试验计划记录 （测试方法） 工厂验收试验（FAT) 计划记录 （测试方法）,3.5 工厂测试 (1) ： 测试实施计划记录 (1/3),2019/11/12,45,测试纪录 文件的目的 适用范围 相关文件 实施环境 （设置场所环境、系统构成等） 实施体制 （分工、责任） 实施期间 测试项目 测试结果 结果概要 偏差的有无等 详细测试结果 （记录表） 偏差事项及对策 结论 （附件） 测试证据,3.5 工厂测试 (2) ： 测试实施计划记录(3/3),2019/11/12,46,测试实施要点 在明确测试目的、实施范围的同时，对实施时间表进行充分的研讨。（建设项目等，所给予的时间是有限的。） 实施测试期间所必需的工具、数据等的准备不可马虎。（准备不充分是保证高效测试的大敌） 明确测试实施负责人的分工以及责任。（终端客户、工程公司、系统供应商） 要极力按设计阶段编写的文件（复核用设计书）进行测试。为此，编写可用于测试的文件是非常重要的。 （尽量不要进行以设计规格为基础，其他的测试记录用文件的编写。若编写了新的文件，必须确认这些文件的内容本身与设计文件是一致的。编写、确认也是不可避免的作业） 测试记录的编写、测试证据的整理必须在测试当日进行。 （一旦仅留下笔记程度的记录，即使日后静下心来进行整理，因为庞大的测 试记录量，工作效率也会变得很糟糕。 此外，测试的合格与否的再确认或证据的获取的成否也是可以及时判断的，与日后实施包含准备阶段的测试相比，效率会高得多）,3.5 工厂测试 (3) ：测试实施要点,2019/11/12,47,IQ记录 文件的目的 适用范围 相关文件 实施环境 （设置场所环境、系统构成等） 实施体制 （分工、责任） 实施期间 测试项目 测试结果 结果概要 偏差的有无等 详细测试结果 （记录表） 偏差事项及对策 结论 （附件） 测试证据,3.6 现场测试 (1) ： IQ (1/2),2019/11/12,48,IQ实施要点 IQ的确认项目 （选自GAMP4) 搭载了合适的软件。 正确安装了规定的现场的硬件。 正确进行了电源、设置、数据连接以及现场连接，系统可通电。 正确进行了控制以及监控用计装仪器的校正以及安装。 基本系统功能在接通电源时开始启动，所有的组装诊断功能良好。 GAMP V模型中、在IQ阶段进行DS（设计规格）的研讨。 厚生劳动省指南： 设置 硬件设置的计划与记录 （未言及软件） IQ以硬件设置完成为前提进行实施。但是，但因IQ里也包含有安装状态的确认等项目，也有设置作为IQ进行文件体系整理的情形。 根据系统，也有把Loop check以及校正包含在IQ文件体系进行处理的情形。 可将现场验收测试（SAT： Site Acceptance Test）作为IQ的一部分进行。 机器嵌入型控制系统，不用单独分开，可在机器的IQ里进行实施。 根据系统种类，也有同时进行IQ和OQ的情形。,3.6 现场测试 (2) ： IQ (2/2),2019/11/12,49,OQ记录 文件的目的 适用范围 相关文件 实施环境 （设置场所环境、系统构成等） 实施体制 （分工、责任） 实施期间 测试项目 测试结果 结果概要 偏差的有无等 详细测试结果 （记录表） 偏差事项及对策 结论 （附件） 测试证据,3.6 现场测试 (3) ： OQ (1/2),2019/11/12,50,OQ实施要点 OQ的实施内容 （出自GAMP4） 对硬件和软件组件在通常的运用条件和适当的场合里施加警报与错误处理等现实的负荷条件下，能按规定的功能进行运转进行确认。 GAMP V模型中、 在OQ阶段对FS（功能规格）或是DS（设计规格）进行验证。 空运转、水运转、溶剂运转、空白运转等对系统所持有功能进行验证。 厚生省劳动指南里、系统测试（对系统将项目读入计算机，而且在不进行实际生产状态满足设计规格的动作进行确认的测试）与此相对应，但是也有将其与工厂的系统测试相区分，作为设置后的系统测试来处理的情形。 也有在现场无法完备测试条件的测试项目。这些测试项目在工厂进行确实的验证，并进行确认。 机器嵌入型控制系统可不单独进行OQ,可包括在机器的OQ里进行。 根据系统种类，也有同时进行IQ和OQ的情形。 根据系统种类，也有同时进行OQ和PQ的情形。（MES等）,3.6 现场测试 (4) ： OQ (2/2),2019/11/12,51,PQ记录 文件的目的 适用范围 相关文件 实施环境 （设置场所环境、系统构成等） 实施体制 （分工、责任） 实施期间 测试项目 测试结果 结果概要 偏差的有无等 详细