04_数据完整性的期望与实践（顿昕）

2015/7/7 1 数据完整性的期望与实践数据完整性的期望与实践 启示启示 视而不见的问题 我想问问这次是不是XX事件 美国使馆，北京市环保局的负责人 2015/7/7 2 我们为什么关心数据完整性问题？我们为什么关心数据完整性问题？ 近日，国内多家药企未通过欧盟GMP检查。据悉， 包括XX制药集团旗下的XX药业、XX药业旗下的浙 江XX、福建XX制药等在此次检查中均未能通过， 这意味着这些公司的相关产品将无法进入欧盟市 场。据悉，未通过原因主要是存在数据管理不充 分、分析报告造假等多重问题。 风向标：FDA/印度 国外有吗？ Warning letter for XX company Your trading company, hereafter referred to as Zonebanner, purchased APIs from an outside supplier and relabeled them without the oversight of a quality unit. Failure to document manufacturing operations at the time they are performed. When reviewing the entries in your (b)(4) use, cleaning, and maintenance logbook for the days immediately prior to the inspection, our investigator found missing entries. Your operators stated that lines were left blank to later add information about cleaning events that may have occurred during a previous shift. During the inspection, our investigator found other similar instances of missing data or belated data entry in your manufacturing records. These practices are not consistent with CGMP. Operators acknowledged that there is no system in place to report these lapses in the documentation system; documentation errors of this type did not require deviation investigations or notification to the Quality Unit. 2015/7/7 3 什么是数据的完整性？什么是数据的完整性？ data integrity MHRA的定义 如何理解？ 片面的理解： 狭义： 广义： QC 生产领域往往依靠纸质的手工记录，造假与打假 实验室，液相、气相、红外等检验仪器。 检验结果能够提供产品质量的直接证据，检查实 验室成了最重要的战场。 2015/7/7 4 质量控制-数据完整性质量控制-数据完整性 1. 对化验室管理控制不充分，无法保证符合已建立的规范，防止数据缺失 我们的检查发现你们文件规范严重违规，包括原始数据缺失。你们质量部门的 基本任务是保证你公司保留有支持性原始数据来证明你们的原料药符合既定预 期的质量标准。 2 例如，在检查中，我们检查员在垃圾中发现某产品相关的原料药色谱图，日 期为2013年10月15日，在与标准图比较时，发现其中报告了一个多出来的色谱 峰。在检查期间，你们公司声称化验员丢弃这张色谱图是因为它是一张空白图， 但是，化验员未能在系统中找出所谓的“空白图谱”，因为该“空白图谱”已 被后面的进针所覆盖。” 3 检查记录了你们公司在杂质检测中对积分参数进行了改变，但没有适当的文 件记录和论证。在你们抽屉里发现，你们公司在色谱图上贴了手工书写的便条 记录该变更。另外，你公司实施了此变更，但没有开启审计追踪，该审计追踪 本来可以追溯到变更日期以及变更人的。 在你们化验室系统发现的其它重大缺陷包括： （1）尽管经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序 （2）未能给每个可以使用化验室系统的化验员设立单独的密码 （3）在你们化验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据 （4）在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的 便条 方法实施缺乏控制，采集的数据积分缺乏充分控制，带来的问题是你们生产 的原料药的品质和数据缺乏可信度。 2015/7/7 5 例如，你们公司未能保证检验文件的完整性和准确性。例如，在2013年10 月15日，我们检查发现化验员采用了未经标识的试管进行某产品的紫外可见 光测试。在向UV光谱仪输入数据时，化验员在每个样品识别项下均输入 “未知”，这里应该是输入各样品的批号的。另外，检查2013年9月2日的 紫外可见光测试发现，化验员在每个样品识别项下无输入“未知”。后来， 我们注意到分析工作表自从2013年9月2日起，均有适当的样品识别，但是， 工作表中的原始数据并不能与样品制备进行适当的链接。 另外，我们检查记录了多个例子，化验员在样品制备过程中未能记录原料批 号，使得无法将所用原料链接至适当的检验工作表。这使得我们担心你们化 验室检测产生的数据的可信度。 摘自上海万逸医药科技 有限公司刘伟强讲义 2015/7/7 6 样品管理 试验 试针 再作 删除记录 修改 改参数，改设置 时间更改 有没有审计追踪，关闭 安全问题 共享一个用户名 超级权限 稳定性试验 生产部门生产部门 生产的记录有无删除？造假？ 做旧？专职？ 环境的培养记录 液氮 生产过程的记录 数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？ 2015/7/7 7 优点缺点 有纸记录仪 优点缺点 有纸记录仪 性价比高，无需繁琐的 软件支持，符合PART 11 需要及时更换打印纸， 若有人为延误会存在漏 记录的风险。 无纸记录仪（符合无纸记录仪（符合 PART11，带证书），带证书） 存储空间大，空间快满 时会有报警提示，即使 满空间也不会漏记录数 据，最老纪录会溢出从 而保证新的数据记录。 价格偏高 HMI触摸屏触摸屏无 有数据篡改风险，存储 空间因硬件限制（最大 2G），不适合做数据记 录归档，影响系统运行 速度。 SCADA PC上位机上位机 数据完整性和安全性高， 存储空间大 价格昂贵 2015/7/7 8 数据与元数据（背景更重要）数据与元数据（背景更重要） 2015/7/7 9 计算机化系统 权限管理？ 密码管理？ 数据存储与备份 从单机到网络版？ 单个工作站和中央服务器均受没有到充分的保护，不能 保证数据的删除和修改受到控制。工作站和服务器之间 的数据转移显示出来是不完整的。没有审计追踪，没有 一致性检查来防止数据误用。 audit trial 不能改时间？ 2015/7/7 10 权 限访客操作员高级管理员管理员 序号操 作 允 许 允 许 允 许 允 许 1查看显示屏YesYesYesYes 2查看工艺数据YesYesYesYes 3查看报警信息NoYesYesYes 4复位报警信息NoYesYesYes 5手动/自动切换NoNoYesYes 6手动控制NoNoYesYes 7操作参数调整NoNoYesYes 8更改用户的密码NoNoNoYes 9关键参数的调整NoNoNoYes 10访问所有系统功能NoNoNoYes 2015/7/7 11 密码管理密码管理 专人专用 长度 复杂度 定期更换 复制粘贴 Audit trial审计追踪审计追踪 2015/7/7 12 是否是否audit trial 序 号 条目名序 号 条目名 1PT10101A 高报警 2PT10101A 低报警 3PT20101A 高报警 4PT20101A 低报警 5PT20102A 高报警 6PT20102A 低报警 7PT30101A 高报警 8PT30101A 低报警 9PT30102A 高报警 10PT30102A 低报警 11LIT40101A 高报警 12LIT40101A 低报警 13LIT40102A 高报警 14LIT40102A 低报警 2015/7/7 13 工程部工程部 谁说我们制药行业落后？ 压差记录 空调 制水？ 数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？ 空调自控系统空调自控系统 2015/7/7 14 27 温度控制系统温度控制系统 2015/7/7 15 ViewLinc Reporting 2015/7/7 16 项目部项目部 补DQ文件，干过吗？ 补URS，干过吗？ 补验证文件，干过吗？ 研发部门研发部门 试验造过假嘛？ 这个病人算数吗？ 临床造假吗？上报的资料 数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？ 质量管理质量管理QA 自身，要求严格吗？ 现场QA 取样QA案例 CAPA与偏差 培训 兼职人员 数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？ 2015/7/7 17 什么原因造成的这些造假现象？什么原因造成的这些造假现象？ 企业应该怎么办？企业应该怎么办？ 重视起来 需要有人去揭这个盖子 印度 纸质版？ 2015/7/7 18 是不是从电子化数据改成纸质记录就能解决问题？ MHRA 关于数据完整性的定义 Data integrity requirements apply equally to manual (paper) and electronic data. Manufacturers and analytical laboratories should be aware that reverting from automated / computerised to manual / paper based systems will not in itself remove the need for data integrity controls. This may also constitute a failure to comply with Article 23 of Directive 2001/83/EC, which requires an authorisation holder to take account of scientific and technical progress and enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods. 数据完整性的要求同时适用于手工（纸质）数据和电子数据。生产企 业和分析实验室要意识到从自动/ 电脑系统回归到手动/纸质记录体系， 其本身并不会消除对数据完整性进行控制的要求。而且这也可能 成 不符合条款2001/83 / EC 第23 条需要考虑科学和技术发展程度的要求， 因为该要求企业确保药品能够以普遍接受的科学方法进行生产和检验。 纸质记录数据管理（纸质记录数据管理（ALCOA+CCEA) 标准记录的生成标准记录的生成 设计，设计， 起草 修订 审批 发布 空白记录的管理空白记录的管理 记录复印 记录的发放 纸质记录的使用纸质记录的使用 记录填写 录入培训 回收与销毁回收与销毁 2015/7/7 19 建立数据完整性管理体系建立数据完整性管理体系“良好的数据管 理规范” “良好的数据管 理规范” 1）有一个基于风险的数据管理制度（SMP） 2）人员能正确理解数据完整性的重要性及经过充分培训 3）纸质数据管理模式 4）电子化数据管理模式 设计良好的软硬系统 计算机化系统经过充分验证 计算机系统验证主计划或计算机系统验证SOP 5）有良好的监督审核机制 电子审计追踪系统 纸质记录（过度） 第三方审计 制度文件 计算机化的系统的验证计算机化的系统的验证 药品监管合作组织（药品监管合作组织（PIC/S）对计算机化的系统的描述）对计算机化的系统的描述 计算机化系统 Computerized System Hardware 硬件 固件firmware Software 软件 Equipment 仪器设备 People & SOPs 人员、程序 计算机系统（控制系统） Computer 受控的功能或流程，如 Lab/Production/IM 运行环境：包括其他的联网或独立的计算化系统，其他系统，媒 介，人员，设备与规程 PI0113 GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED “GXP” ENVIRONMENTS, September 2007 2015/7/7 20 制药工厂常见的计算机化系统： 企业资源管理信息系统 （如：SAP、用友系统） 实验室设备控制及信息管理系统 图谱软件（HPLC、GC） 实验室信息管理系统（LIMS系统） 科学数据管理信息（SDMS） 设备基础设施自动化控制系统（如：PCS7、PLC（可编 程逻辑控制器） 药品生产工艺设备自动化控制 原料合成、发酵、冻干机、包装生产线等 HAVC、制药用水系统的控制 制药工厂常见的计算机化系统： 电子文档管理系统 （如：QMS，） MES系统 生产数据采集 电子批记录系统 产品释放 质量追溯 制造执行系统（如：物流控制系统（Barcode系统） 专用软件 Excel电子表格 临床实验软件 药物安全性评价软件 2015/7/7 21 你公司在2013年11月06日的回复中，声明你公司将对所有未受控计算机系统 创建新的操作规程（SOP），重新培训所有化验员操作分析检测。但是，我们 在最近检查中发现关于你们HPLC系统不充分缺陷使得我们怀疑你们是否有能 力来实施持续的纠正的预防措施，是否能如你们之前所承诺的满足官方要求。 请提交更为详细的执行计划时间表，以及你们的详细计划如何来实施适当的 纠正措施。我们也鼓励你们将进展以月报形式提交给官方。 作为你们回复的一部分，请提交一份完整的化验室计算机系统验证计划。该 计划应包括一份审计追踪功能和其它适当的控制来防止数据删除和改写。另 外，包括一份仍在有效期内的已销售的原料药的分析数据和批记录的回顾性 审核，与对可能支持药品申报和所有DMF的数据的评估一起。该调查应包括 一份对所有在你们场所生产的原料药的调查。另外，提交防止这些缺陷再次 发生的系统