田沁-中国及欧美药用辅料法规介绍

中国及欧美药用辅料法规介绍中国及欧美药用辅料法规介绍 和最新进展和最新进展 田沁田沁 IPEC China 主席主席 产品法规服务, 陶氏化学 ctian7 1 制药业 国际药用辅料协会国际药用辅料协会 IPEC International Pharmaceutical Excipients Council 国际药用辅料协会联盟国际药用辅料协会联盟 (IPEC Federation) IPEC Americas:1990 IPEC Europe:1991 IPEC Japan :1991 IPEC China:2008 全球共计全球共计300多家会员多家会员 主要工作目标主要工作目标: 识别对辅料有影响的新法规，发布行业声明和建议书识别对辅料有影响的新法规，发布行业声明和建议书 实现标准统一，建立统一的可供全球使用的行业指南实现标准统一，建立统一的可供全球使用的行业指南 促进供应链安全，包括辅料风险管理和第三方审计促进供应链安全，包括辅料风险管理和第三方审计 增进辅料生产者、使用者及法规监管者的沟通增进辅料生产者、使用者及法规监管者的沟通 2 制药业 IPEC China -Registered in Hongkong in 2008 - 30 members 3 制药业 内容: 一、国内药用辅料法规现状 内容: 一、国内药用辅料法规现状 二、国内药用辅料法规最新进展 三、欧美药用辅料法规及最新进展 二、国内药用辅料法规最新进展 三、欧美药用辅料法规及最新进展 DMF GMP 4 制药业 引自引自: 2011年上海食品药品监督管理局药品生产用辅料的应用现状及监管对策 上海市17家药品生产企业191种药用辅料的使用情况调查数据，涉及958品次 辅料在中国市场药品中的使用情况辅料在中国市场药品中的使用情况 28.60% 49.79% 21.61% 辅料批准情况辅料批准情况 Approved by CFDA: 28.60% Approved by local (provincial) FDA: 49.79% Without license: 21.61% 国家批准文号: 28.60% 地方批准文号: 49.79% 无批准文号: 21.61% 中国药典标准: 79.44% 部局标准: 6.99% 地方药品标准: 1.46% 国外药品标准: 1.25% 化工、食品和化妆品标 准: 10.86% 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 5 制药业 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 辅料要求和定义辅料要求和定义 药品管理法药品管理法2001年年 第十一条 生产药品所需的原料、辅料，必须符合药符合药 用要求用要求。 第一百零二条 辅料辅料，是指生产药品和调配处方时所 用的赋形剂和附加剂。 6 制药业 2. 辅料注册辅料注册 适用 部分适用 NA 不适用 法规法规药品药品/ 原料药原料药 辅料辅料 2007药品注册管理办法（局令第28号） 2005 药用辅料药用辅料注册申报资料要求NA 2009 关于进口药品再注册有关事项的公告 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 7 制药业 3. 辅料生产辅料生产 法规法规药品药品/ 原料药原料药 辅料辅料 2004药品生产监督管理办法（局令第14号） 2011 药品生产质量管理规范(2010修订) GMPNA 2006药用辅料药用辅料生产质量管理规范GMPNA 2007 关于药品异地生产和委托加工有关规定的 通知 药品药品 原料药原料药X 不明不明 确确 GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范 适用 部分适用 NA 不适用 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 8 制药业 4. 辅料进出口辅料进出口 适用 部分适用 NA 不适用 法规药品法规药品/ 原料药原料药 辅料辅料 2003 药品进口管理办法 (局令第4号) 口岸药检 2003 关于印发药品加工出口管理规定（试 行）的通知 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 9 制药业 内容:内容: 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展 DMFDMF GMPGMP 10 制药业 2012年7月23日：中国药典2015年版辅料品种增修订任 务的通知 2012年8月1日: 国家食品药品监督管理局关于印发加强药用 辅料监督管理有关规定的通知 2013年1月25日: 国家食品药品监督管理局注册司关于征求实 行许可管理药用辅料品种名单（第一批）意见的函 近期出台的药用辅料相关文件近期出台的药用辅料相关文件 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 11 制药业 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 12 摘自中国药典2015年版编制工作概况_张伟 2014年11月成都 2014中国药典科学年会暨第七届中美药典国际论坛 制药业 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 备案制度的探讨？ 关联审评？ 备案制度的探讨？ 关联审评？ 辅料数据库的建立？辅料数据库的建立？ 辅料辅料GMP？ 13 制药业 内容:内容: 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展 DMF GMP 14 制药业 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展 美国欧盟日本美国欧盟日本 备案制度备案制度/ 关联审评 DMF IV类无 （药用辅料的技术 资料被要求整合到制剂 申请中提交） 无（药用辅料的技 术资料被要求整合 到制剂申请中提交 ） 认可标准USP-NFEP 各成员国药典 JPE 添加物事典 已在上市药 品中使用的 辅料 IID无医药品添加物事典 GMPGMP要求要求非官方GMP IPEC指南 非官方 部分强制 非官方 辅料法规管理比较 15 制药业 药物主控文档（药物主控文档（DMF）指的是将一系列资料提交给FDA，并允许FDA审阅 这些资料以支持第三方向FDA提出的申请，同时不向第三方披露这些资料 信息。 DMF可以有效的保护生产商关于产品的知识产权，同时确保足够的产品 信息得到FDA的审核，以支持药品制剂的申报（临床，新药，仿制药，医 疗器械） DMF的提交以自愿为原则，没有任何法律或法规的强行要求 DMF全部为不公开内容，可以只包括化学，生产和控制（CMC）等机密 内容 DMF不会被FDA批准或不批准 DMF提交后仅进行行政格式审核，制剂关联审评时进行内容的技术审评 美国药物主控文档系统（美国药物主控文档系统（DMF）的简介）的简介 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展-DMF 16 制药业 美国美国DMF体系目前面临的挑战和部分行动体系目前面临的挑战和部分行动 DMF持有人未对FDA关于DMF文件资料缺失的信函作出及时回复进而影 响制剂申报进程的状况没有有效控制（II类API DMF需要接受的完整度审核 可降低此风险，但其他类型DMF还未进行内容完整度审核） 配套使用的IID（Inactive Ingredient Database）数据库内容不够完善（名 称混乱，无最大日摄入量信息等），造成IV类DMF文档在关联审评中的问 题（建立SRS-UNII, FDA正与工业界协会代表定期会议，改善IID数据库） 前DMF 公开信息不能体现追溯性，未公开是否已有制剂关联进行过技术 审评 目前FDA还没有出台IV类DMF有关技术资料要求的指导原则，也未对药典 收载产品和药典未收载产品在DMF资料要求上是否有差异作出说明和指导。 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展-DMF 17 制药业 内容:内容: 一、国内药用辅料法规现状一、国内药用辅料法规现状 二、国内药用辅料法规最新进展二、国内药用辅料法规最新进展 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展 DMF GMP 18 制药业 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展 美国欧盟日本美国欧盟日本 备案制度备案制度/ 关联审评 DMF IV类无 （药用辅料的技术 资料被要求整合到制剂 申请中提交） 无（药用辅料的技 术资料被要求整合 到制剂申请中提交 ） 认可标准USP-NFEP 各成员国药典 JPE 添加物事典 已在上市药 品中使用的 辅料 IID无医药品添加物事典 GMPGMP要求要求非官方GMP IPEC指南 非官方 部分强制 非官方 辅料法规管理比较 19 制药业 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 行业指南行业指南 辅料辅料GMP国内、国外异同点国内、国外异同点 辅料辅料GMP与原料药与原料药GMP差异差异 第三方审计第三方审计 三、欧美药用辅料法规及最新进展三、欧美药用辅料法规及最新进展- GMP 20 制药业 美国 FDA 监管者期望 美国FDA安全与创新法案（FDASIA） 2012年7月 新的cGMP定义澄清了药品生产企业的责任，需要确保药品生 产中所使用的原材料的质量和安全 辅料GMP为必需， 质量体系是基础，风险评估是原则 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 21 制药业 美国 FDA 监管者期望 美国FDA没有发布针对辅料的GMP规范或指南 FDA将考虑认可或采用公用标准（Public Standard） FDA可采用公用标准在美国行政管理和预算局OMB circular A- 119 (1998)有提及 /omb/circulars_a119_a119fr 该通告指导联邦法规监管部门考虑采用已有的公共标准，以替 代FDA自行创立标准。 适用于CDER( FDA药品评价和研究中心)项目 目前CDER没有辅料检查审计的项目/标准 原则上适用于供应商审计的辅料GMP标准可得到CDER认可 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 22 制药业 美国国家标准研究院/NSF IPEC 363 药用辅料GMP标准 ANSI/NSF-IPEC 363 National Standard 基于IPEC-PQG辅料GMP指南 (2006) 起草和建立，专门针对药用辅料 起草委员会包括学术界、公共卫生、行业协会和法规监管者 包含全面的药用辅料质量管理体系要求 强调质量风险管理和风险评估 避免污染和混淆 注重可持续符合终端制剂客户的需求 考虑药品质量和病人安全 保证从生产商至终端制剂客户的透明度 已于2014年12月正式发布 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 23 制药业 IPEC 美国 关于美国国家标准研究院/NSF IPEC 363 药用辅料GMP标准的立场书 IPEC美国目前正在对辅料GMP审计指南 进行修订，以和NSF/IPEC 363 标准保持一 致. IPEC-PQG辅料GMP指南也同样在进行 修订，作为如何实施NSF/IPEC 363 标准的 操作指南，进一步对标准的要求进行详解， 并提供实施方向和实例展示。 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 24 制药业 欧盟防假药指令（FMD）欧盟防假药指令（FMD） 2011/62/EU 2011/62/EU 是对成品药指令2001/83/EC的修订 目的是防止假药在欧洲合法的销售链中渗透 2011年7月1日正式出台 2013年1月1日正式具备法律效力 2013年7月1日某些条款实施 某些条款的实施期限为授权法案颁布之后36个月 辅料包含在该指令范围之内, 由管理部门执行检查，可以不事先通知 需采用风险评估来验证辅料供应商实施了适当的GMP 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 25 制药业 欧盟成品药指令欧盟成品药指令2001/83/EC, 第第46条条(f) 依据风险评估原则，确保药用辅料符合适当的GMP 市场准入被授权者(MAH, 即辅料使用者)应确认所使用的辅料是 否符合适当的GMP，以确保该辅料可应用于药品。 应基于委员会提供的风险评估指南来进行判定。 风险评估应当考虑如下情况： 适当的质量体系要求 辅料来源和预期用途 之前发生的质量缺陷 MAH (辅料使用者) 应记录所采取的措施 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 26 制药业 欧盟欧盟2015.3.21 发布药用辅料符合适当发布药用辅料符合适当GMP要求的风险评估指南要求的风险评估指南 根据辅料的类型决定适当的GMP 根据质量风险管理原则将辅料分为低风险、中度风险和高风险 可应用于此的质量风险管理的工具包括ICH Q9中所列的如 HACCP (危害分析和关键控制点)等 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 27 制药业 IPEC 联盟 关于欧盟出台的对辅料风险评估指南的 立场书 指南中所描述的风险评估实施方法，将导 致来自同一生产商的辅料被不同的上市许可 人根据如辅料的预期用途与适用性的不同分 成不同的风险等级（低级、中级、高级）。 这将导致在适当GMP条件下生产同一种辅料 的生产商需要满足不同的期望。但在一个质 量体系下满足不同的期望是不可能的，除非 辅料生产商按GMP规定的最高水平实施质量 管理。IPEC认为这是辅料使用者、辅料供应 商及监管部门之间需要进一步讨论的重点话 题。 IPEC致力于制定一套文件，为欧盟出台的 相关指南与IPEC自身建议的良好规范指南间 搭建链接。 国外法规要求和监管者期望国外法规要求和监管者期望 28 制药业 IPEC-PQG药用辅料GMP指南 IPEC-PQG药用辅料GMP审计指南 USP general chapter IPEC-PQG excipient GMP Guide (2006) 美国国家标准研究院美国国家标准研究院 药用辅料药用辅料GMP标准标准 (ANSI/NSF-IPEC 363) 均基于IPEC-PQG GMP (2006)起草建立 行业指南行业指南 29 制药业 其它相关其它相关IPEC指南指南 1. IPEC Good Distribution Practices Guideline (GDP) 良好分销管理规范指南良好分销管理规范指南 2. IPEC-Americas Certificate of Analysis Guide 检验报告书指南检验报告书指南 3. IPEC-Americas Significant Change Guide 重大变更指南重大变更指南 4. IPEC Excipient Stability Program Guide 辅料稳定性指南辅料稳定性指南 5. IPEC Excipient Composition Guide 辅料成分指南辅料成分指南 6. IPEC Quality Agreement Guide and Template 质量协议指南及范本质量协议指南及范本 7. IPEC Excipient Qualification Guide 辅料质量验证指南辅料质量验证指南 8. IPEC 辅料风险评估指南，辅料验证辅料风险评估指南，辅料验证 (Validation) 指南：正在起草中指南：正在起草中 行业指南行业指南 30 制药业 药用辅料生产质量管理规范药用辅料生产质量管理规范2006年年 国食药监安2006120号 IPEC-PQG Excipient GMP Guide (2006) IPEC-PQG药用辅料药用辅料GMP指南指南 相同点：相同点：工艺用水，GMP起点，连续生产/批次生产等 不同点：不同点：洁净区，有效期，风险评估，验证等 辅料辅料GMP国内、国外异同点国内、国外异同点 31 制药业 国内 药用辅料国内 药用辅料GMP国外国外 IPEC-PQG GMP 洁 净 区 洁 净 区 有洁净控制、洁净区要求 -应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房 和设施的洁净控制要求。 -应按生产和空气洁净控制要求制定厂房、 设备、容器具等的清洁规程。 -洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人 员进入。 - -GB 50473-2008 医药工业洁净厂房设计规范医药工业洁净厂房设计规范 医药工业洁净厂房是指药品制剂、原料药、 生物制品、放射性药品、药用辅料、直接接 触药品的药用包装材料等生产中有空气洁净 度等级要求的厂房。 -非无菌固体制剂所使用的辅料：洁净度D级 无洁净区要求 仅要求包装区域需要进 行控制但不限定该如何 去做。 由生产企业自主决定如 何进行有效控制措施以 保证产品质量和避免交 叉污染。 国内和国外辅料国内和国外辅料GMP主要差异举例：主要差异举例： 32 制药业 国内 药用辅料国内 药用辅料GMP国外国外 IPEC-PQG GMP 有有 效 期 效 期 有效期 Shelf life复验期 Retest interval, Re-evaluation interval, 或 失效日期 Expiry date 失效期 Expiry interval 国内和国外辅料国内和国外辅料GMP主要差异举例：主要差异举例： 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第年修订）（卫生部令第79号）号） 仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：（四） 有效期或复验期复验期。 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期复验期内的原辅料方可使用。 原辅料应当按照有效期或复验期复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影 响的特殊情况，应当进行复验复验。 术语 复验期复验期: 原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定 用途，由企业确定的需重新检验的日期。 原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定 用途，由企业确定的需重新检验的日期。 33 制药业 复验期复验期 Retest interval 和 失效期和 失效期 Expiry interval Stability Study 75 80 85 90 95 100 105 036912182430364860 Months Assay % Assay Specification RETEST INTERVAL #1#2#3#4 EXPIRY INTERVAL 月月 检测值检测值% 稳定性研究稳定性研究 检测值检测值 限值限值 摘自Stability Aspects for Pharmaceutical Excipients. Iain Moore, IPEC Europe 复验期复验期 失效期失效期 国内和国外辅料国内和国外辅料GMP主要差异举例：主要差异举例： 34 制药业 IPEC China关于药用辅料关于药用辅料 复验期和有效期有关事宜的说明复验期和有效期有关事宜的说明 IPEC China建议能够允许在（药用辅 料）注册申报时和注册证上体现复验 期信息，真实反应辅料的稳定性情况 。辅料使用者根据辅料生产者提供的 复验期对产品进行复验，以确保辅料 产品的质量。 国内和国外辅料国内和国外辅料GMP主要差异举例：主要差异举例： 35 制药业 通过检测是否可延长有效期？ 通过检测是否可调整复验日期？ 如果复验期的确定是基于良好的科学依据，是 否意味辅料生产者对辅料进行复验后确保辅料 符合质量标准从而延长到下一个复验期是可被 接受的？ 摘自Stability Aspects for Pharmaceutical Excipients. Iain Moore, IPEC Europe 国内和国外辅料国内和国外辅料GMP主要差异举例：主要差异举例：