姜文昕 以质量风险管理为基础的质量管理体系的建设及验证

以质量风险管理为基础的质量 管理体系的建设及验证 上海汉弢医药科技有限公司 Shanghai Hantao Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 姜文昕 制药业 自我介绍 姜文昕姜文昕 总经理，药品质量体系咨询及验证服务，上海汉弢医药科技有限公司 曾供职于昆明制药集团，从事工艺质量管理及验证。参与诺华蒿甲醚 国际合作项目的质量体系建设及国际认证工作。 2006年进入咨询服务行业，参与了国内第一家非外资企业FDA口服固 体制剂认证项目的验证服务。 2008年至2014年，先后供职于国内大型医药设备制造企业及外资工程 公司，进一步积累机械制造及工程管理项目经验，融合药品质量管理 理念，带领团队为国内外多家药企提供验证及体系咨询服务。 2015年进入上海汉弢医药科技有限公司，致力于打造高品质的质量管 理体系及验证服务。 制药业 目录 第一部分：基于质量风险管理的质量管理体系的建设 第二部分：基于质量风险管理的质量管理体系的验证 制药业 第一部分 基于质量风险管理的质量管理体系的建设 制药业 基本概念 制药业 质量风险管理 质量风险管理的概念最早可见于FDA在2002年发布的21世纪GMP(Pharmaceutical CGMPs for 21st Century Initiative )中，提出“一种基于风险管理的方法”，鼓励制 药企业采用先进的制药技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产 品的质量。 2005年11月，人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)发布了ICH Q9质量风险管理 (Quality Risk Management，缩写QRM )进入第四阶段，ICH Q9支持ICH质量部分的其 他文件，也是对制药企业和管理部门现行的相关质量行为、要求、标准和指导原则等 的补充。为企业和管理部门提供质量风险管理的原则以及部分质量风险管理工具，有 助于企业和管理部门对药物及其制剂在整个生命周期中的质量能做出更有效和更协调 一致的风险应对决策。 2006年9月，FDA发布了符合药品cGMP法规要求的质量体系（Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations)指南文件，将风险管理的理念引入 到药品生产过程的质量系统中。 2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南中，作为附录20发布，于 2008年3月1日生效。 中国GMP(2010版）也引入了质量风险管理的概念，并于2011年3月1日生效。 制药业 质量风险管理的定义 ICH Q9：贯穿产品生命周期的药品质量风险的评 估、控制、通报和回顾的系统化过程。(A systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle.) 2010中国GMP：质量风险管理是在整个产品生命周 期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评 估、控制、沟通、审核的系统过程。 制药业 理解和运用 质量风险管理是一种方法和工具。 方法思维方式、管理理念 工具解决问题的帮手 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估， 以保证产品质量。 制药业 质量管理体系 2002年，在美国FDA发布的Pharmaceutical CGMPs for 21sCentury Initiative中阐述：FDA在新世纪要着重加 强现代化质量管理的法规建设，鼓励制药企业采用先进的 制药技术、运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法、 进一步强化质量管理体系的概念。 2006年9月，FDA发布行业指南-Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，该指 南将现行GMP的相关规定融合在质量管理体系中，并对质 量管理体系进行全面诠释。该指南采用了ISO关于质量管 理体系的架构，其主要内容包括：管理职责、资源管理、 生产运行、过程评估等。 制药业 ISOISO质量管理体系模型 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 消费者（和 其他利益相 关方） 管理职责 资源管理 管理、分 析和改善 产品 实现 产品 满意 要求 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求产品 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 管理、分 析和改善 产品 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 管理职责 管理、分 析和改善 产品 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 满意 管理职责 管理、分 析和改善 产品 资源管理 持续改进质量系统 消费者（和 其他利益相 关方） 要求 输入 输出 信息反馈价值增值活动图例 制药业 质量管理体系 2009年，ICH发布制药行业指南药品质量体系（Q10 Pharmaceutical Quality System)，指南同样是在ISO的 质量概念基础上建立的、融合了GMP的相关要求，它还引 入了ICH Q8 Pharmaceutical Development和ICH Q9 Quality Risk Management的内容，使得ICH Q10所描述的 药品质量体系模型可以适用于产品生命周期的各个不同阶 段。 制药业 ICH Q10药品质量体系模型 ICH Q10药品质量体系 GMP 药品研发产品终止商业化生产技术转移 研发产品 管理责任 工艺性能和产品质量监测系统 纠正措施/预防措施（CAPA）系统 变更管理系统 管理审评 知识管理 质量风险管理 PQS 要素 推进器 管理职责 变更管理系统 制药业 质量管理体系 中国GMP(2010版）在第一章总则的第二条就明确要求：企 业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品 质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组 织、有计划的全部活动。 制药业 2010版质量系统指南内部结构图2010版质量系统指南内部结构图2010版质量系统指南内部结构图 质量管理体系概述 （发展历史、概念及相互关系、管理职能） 2010版质量系统指南内部结构图2010版质量系统指南内部结构图 质量管理文件体系（表现形式） 质量风险管理（方法和工具） 产品质量实现过程的要素f ( x l ,x2 - xi)=Y (制定相关质量活动的管理程序，并使其处于受控状态、使质量结果达到预定的标准) 确认和验证 质量保证要素 （为达到质量要求提供保证） CAPA自检产品召回产品质量回顾产品投诉变更控制偏差管理 机构人员： 人员资质 人员培训 职责授权 设施设备: 厂房设施 生命周期 校准维护 环境控制: 洁净级别 环境监测 物料管理: 供应商 不合格品 贮存发运 生产管理: 技术转移 工艺控制 返工重新加工 委托生产 质量控制: 实验室管理 超标处理 产品放行: 放行前评价 批评价程序 批签发 制药业 药品生产质量管理规范（GMP） 作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制 的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、 交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出 符合预定用途和注册要求的药品。 制药业 内在联系 制药业 GMP与QMS相互关系 质量控制 GMP 质量保证 质量管理体系 制药业 QRM与QMS相互关系 方法和工具 质量管理体系建设的思维方式和管理理念 发现问题、解决问题优化质量管理体系的工具 推进器 质量管理体系科学高效运作的推进器 系统持续改进的推进器 制药业 实际运作 制药业 理解产品质量实现的流程 过程f(x)输入 X产品输出 Y 人设备环境 检测物料方法 涉及的关键要素有哪些？ 制药业 理解产品质量实现的流程 过程f(x)输入 X产品输出 Y 人设备环境 检测物料方法 人员资质 人员培训 职责授权 厂房设施设备 生命周期管理 校准操作维护 实验室管理 质量控制 供应商管理 取样检验放行 洁净级别控制 环境条件 环境检测 影响这些要素的有哪些因素？ 变更控制 CAPA 制药业 首要的要素：人 质量管理体系的创建者 质量管理体系的实施者 质量管理体系的维护者 质量事故的负责人 制药业 人为风险的基本原因 过程f(x)输入 X缺陷产品 Y 人设备环境 检测物料方法 压力 能力不足 不合理的激励 设备或工 具有缺陷 设备或工具 摆放有问题 不良设计 取样问题 测量仪器未校准 不符合工作要求 物料质量差 表面没有得 到很好维护 工作设计或者 工作安排不够 工作区不整洁 实际与书面程序不符 沟通不畅 操作失误 知识缺乏 技术缺乏 职责不明确 程序不足 缺少程序 缺乏原材料 制药业 基于风险的人员管理 明确管理职责 组织架构 部门职责 人员职责 人员培训 主体专家 技术交流 企业负责人 QM生产工程 QAQC SME SME SME 制药业 质量保证的要素：方法 变更控制 偏差管理 产品投诉 产品质量回顾 产品召回 自检 CAPA 制药业 方法风险的基本原因 过程f(x)输入 X缺陷产品 Y 人设备环境 检测物料方法 压力 能力不足 不合理的激励 设备或工 具有缺陷 设备或工具 摆放有问题 不良设计 取样问题 测量仪器未校准 不符合工作要求 物料质量差 表面没有得 到很好维护 工作设计或者 工作安排不够 工作区不整洁 实际与书面程序不符 沟通不畅 操作失误 知识缺乏 技术缺乏 职责不明确 程序不足 缺少程序 缺乏原材料 制药业 基于风险的方法管理 明确基本流程 绘制流程图 识别程序风险 风险评估分级 风险控制 制药业 基于风险的工艺流程控制 确定对关键质量属性可能有影响的变量 采用失效模式效应分析法（FMEA）或类似工具对 变量进行风险等级排序 通过风险分析明确关键工艺参数 通过实验或工艺验证加深对工艺的理解，确定实 际的工艺控制策略 制药业 片剂工艺流程风险评估 片剂 分析干燥车间因素 原材料 制粒 压片 取样 方法 相对湿度 气流 振动周期 原料药 稀释剂 操作者 温度/相对湿度 洁净级别 预压缩 主压缩 温度 操作者 培训 其他 润滑剂 崩解剂 黏合剂 进料器速度 冲压速度 穿孔深度 进料框 工具 水 黏合剂 温度 喷雾速率 喷雾方式 制粒刀转速 刮下 混合速度 终点 功率 时间 制药业 建设基于QRM的QMS 风险管理原则和程序 产品质量趋势分析 系统、设备故障频率的统计分析 控制边界的风险管理 制药业 风险质量管理应避免的问题 职责不清 个人行为 能力不足 为了风险分析而分析 制药业 第二部分 基于质量风险管理的质量管理体系的验证 制药业 基本概念 制药业 确认 ICH Q7a：用于证明和记录设备或辅助系统的正确安装， 正确运行并得到预期结果的措施。它是验证的一部分。但 单个的确认步骤不能构成工艺验证。Action of proving and documenting that equipment or ancillary systems are properly installed, work correctly, and actually lead to the expected results. Qualification is part of validation, but the individual qualification steps alone do not constitute process validation. 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一 系列活动。 制药业 验证 ICH Q7a：为确保某一具体工艺，方法或系统能产生符合 预设认可标准的结果的一个文件化的程序。A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting pre- determined acceptance criteria. 2010版中国GMP：证明任何操作规程（或方法）、生产工 艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 制药业 内在联系 制药业 2010版中国GMP的表述 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工 作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认 或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应 当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和 检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、 与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂 房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认 或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操 作规程。 第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达 到本规范的要求。 制药业 验证与QMS、QRM的关系 验证是证明QMS符合预期的一系列活动。也 就是说，验证活动是针对全质量管理系统 的，包括方法、操作程序、管理程序等。 验证是质量管理体系建设的一种方法。 验证是以质量风险管理为基础的。 制药业 实际运作 制药业 基于风险评估的流程理解 过程f(x)输入 X产品输出 Y 产品和工艺流程的理解 基于科学知识和质量风险评估 明确 关键质量属性 识别并控制潜在的质量问题 关键工艺参数验证 制药业 基于质量风险管理的验证 通过风险评估深化对产品和工艺流程的理解 明确关键质量属性 识别对关键质量属性可能有影响的因素 采用失效模式效应分析法（FMEA）或类似工具对变量进行风险等级 排序 通过风险分析确定关键工艺参数 基于科学知识和质量风险管理理念建立验证方法和方案 实施验证，基于验证结果确定系统、工艺的控制策略 制药业 片剂工艺流程风险评估 片剂 分析干燥车间因素 原材料 制粒 压片 取样 方法 相对湿度 气流 振动周期 原料药 稀释剂 操作者 温度/相对湿度 洁净级别 预压缩 主压缩 温度 操作者 培训 其他 润滑剂 崩解剂 黏合剂 进料器速度 冲压速度 穿孔深度 进料框 工具 水 黏合剂 温度 喷雾速率 喷雾方式 制粒刀转速 刮下 混合速度 终点 功率 时间 制药业 基于质量风险管理的确认活动 通过对产品和工艺流程的理解明确设备、设施及系统对产品关键质量属性产 生影响的相关因素。 分析评估影响关键质量属性的相关因素，确定设备、设施及系统所涉及的关 键质量参数及控制范围，建立用户需求明确设备、设施及系统的性能及个性 化需求。 基于对设备、设施及系统的理解，结合其影响的关键质量参数对用户需求进 行风险评估，识别影响用户需求（关键质量参数或个性化的需求）的相关因 素。 通过对影响用户需求的相关因素的分析，确定设备功能，以及确认的内容和 范围。 基于科学知识和质量风险管理理念建立验证方法和方案 实施确认，基于确认结果确定设备、设施及系统的操作程序和维护方法。 制药业 基于质量风险管理的确认活动 过程f(x)输入 X产品输出 Y 产品和工艺流程的理解 质量管理体系内的生命周期的方法 基于科学知识和质量风险管理的设备确认 对设备、设施及系统的理解 充分利用供应商活动 产品交付及售后服务制造、调试设计开发设备、设施及系统供应商 制药业 验证流程 项目章