白细胞介素27在心血管疾病中的研究进展.doc

白细胞介素27在心血管疾病中的研究进展 杨瑶琳赵一俏 【摘要】新发现的白细胞介素27（IL-27）属于IL6/IL12细胞因子家族中最新成员，是一个由IL12亚基P40相关蛋白EBI和IL12亚基P35相关蛋白P28共同构成的新型异源二聚体细胞因子，具有抗炎和促炎的双向调节作用。IL27涉及到许多自身免疫炎症疾病的发病机制，包括类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、克罗恩病和溃疡性结肠炎。近年来越来越多实验表明，IL27在心血管疾病中的发生、发展中扮演着重要的角色。本组就IL27在心血管疾病中的作用作一综述。 【关键词】白细胞介素27炎症因子心血管疾病 doi：10.3969/j.issn.1671-332X.xx.10.004 1IL27概述 IL27是由P28和EBI构成的异质二聚体细胞因子，主要由抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）产生，在活化的单核细胞、单核细胞衍生的树突状细胞和活化的巨噬细胞中水平最高。IL27受体是由WSX1和gp130亚单位组成的异源二聚体，两条链都是信号传导所必须的通路1。WSX1亚单位也称TCCR或IL27Ra，是IL27特异性受体的亚单位。WSX1受体在许多不同类型的细胞表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、肥大细胞、树突状细胞和内皮细胞等2。糖蛋白gp130作为一种信号转导链是IL6在内的许多细胞因子共同受体亚单位。IL27可通过促使初始CD4+T细胞向TH1细胞的分化发挥促炎作用，又可抑制Th17细胞产生IL17来发挥抗炎作用，IL27具有抗炎和促炎的双向调节作用。 2IL27与冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）与冠状动脉血管壁的炎症反应密切相关。炎症反应可以加剧免疫细胞浸润，促进血小板激活黏附、斑块破裂和短暂或持续管腔闭塞，最终导致急性冠脉综合征（ACS）的形成。研究发现IL27参与了动脉粥样硬化的形成，又能够抑制动脉粥样硬化的形成。研究表明，Th1型免疫反应促进了动脉粥样硬化进程和冠心病的发生发展3。IL27通过激活STAT1信号通路诱导，促使初始CD4+T分化，同时IL27可以协同IL12促进初始CD4+T细胞分泌IFN-r，IFN-r是一种最重要的Th1型细胞因子，可激活巨噬细胞释放各种炎性因子，促进斑块的破裂和血栓的形成 4。因此介导THI型免疫反应可能是IL27参与动脉粥样硬化的进程和冠心病发病的主要机制。除此之外，IL27还可结合于调节性细胞表面的IL27受体，使得调节性细胞抑制功能受损，生成抗炎因子IL10和TGF-的能力明显减弱。已经证实，在动脉粥样硬化斑块中，调节性细胞数量是明显减少的，故抑制调节性T细胞功能可能是IL27参与动脉粥样硬化进程和冠心病的发病的另一重要机制5。研究发现，冠心病患者血浆IL12、IL27水平显著升高，且LVEF显著降低，可能与疾病的发生发展及预后密切相关4。 IL27可抑制动脉粥样硬化的形成。在IL27和IL27受体缺乏的小鼠中，通过用高胆固醇饮食喂养来诱导动脉粥样硬化，结果表明确乏IL27和IL27受体的小鼠更容易得动脉粥样硬化比野生型小鼠。研究发现IL27可通过增加对修饰的低密度脂蛋白的摄取和增强促炎因子的产生来抑制动脉粥样硬化的发展和巨噬细胞的激活。结果提示IL27能够抑制动脉粥样硬化的发展并且能够调节小鼠巨噬细胞的激活6。另研究表明，IL27可抑制抑制IL17的分泌7，Th17细胞和特征因子IL17同样介导了动脉粥样硬化的发生和急性冠状动脉综合征的出现8，IL27可能通过抑制IL17的分泌来抑制动脉粥样硬化的形成。 3在慢性心力衰竭中的研究 慢性心力衰竭（CHF）为各种心脏疾病的终末期表现，是导致心脏病患者死亡的重要原因。CHF时由于一系列复杂的细胞和分子机制导致心肌结构、功能和表型的变化，如心肌肥大、细胞凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达。近年研究发现，免疫系统的激活和持续的炎症反应在CHF的发病机制中起重要作用。李娜9等研究中发现慢性心力衰竭患者Thl7/Treg失衡，且随着心衰加重Thl7的数量不断增加而Treg的数量不断降低，导致两者的比例不断加大，失衡不断加重，提示心衰患者可能存在免疫失衡。大量的炎症因子也参与了心衰的发生发展。在慢性心衰患者血浆中，促炎因子TNFa和IL6的水平是增高的，而抗炎因子IL10的水平是减少的。TNFa不断的被发现在心衰患者中能够诱导左室功能障碍、左心室重构、胚胎基因的表达和心肌病10。而IL27是新发现的炎症因子，目前研究发现它可能与心衰存在一定的相关性。陈昌海11等人对64例慢性心衰患者中进行相关分析，发现慢性心力衰竭患者外周血IL-27水平较对照组显著降低，且IL-27水平与hsCRP，NT-proBNP负相关，与LVEF水平正相关。提示IL-27与慢性心力衰竭病情严重程度密切相关，且在慢性心衰患者中TH17细胞数量升高，提示可能心衰患者体内IL27不足，不能够抑制TH17细胞发挥抗炎作用，从而引起心衰。而在另项研究中发现，慢性心衰患者TH17水平和健康对照组相比没有明显变化12。IL27在慢性心衰中的具体发病机制目前尚不明确，可能是通过抑制免疫反应参与了心衰。我们可通过建立心衰动物模型，外源性输入IL27细胞因子，观察是否有效改善心衰症状及预后，动物实验将有助于阐明IL27在慢性心衰发生发展过程中的确切机制，可望为改善慢性心衰症状及预后提供新的干预靶点。 4在扩张型心肌病中的研究 炎症免疫在扩张型心肌病（DCM）中的作用越来越受到重视。早期研究发现DCM与病毒感染后自身免疫机制密切相关13。在DCM患者中发现抗1-肾上腺素能受体抗体，这些自身抗体与1-肾上腺素能受体结合后能够诱导心室重构，参与了DCM的病理生理过程14。近来研究发现T细胞在DCM的发生发展中扮演重要角色15。研究发现在DCM患者外周血中Th17细胞以及相关细胞因子IL-17、IL-6和RORt表达明显上调，Treg细胞以及相关细胞因子表达明显降低16，提示免疫炎症反应参与了DCM的发生发展。研究发现IL-27与扩张型心肌病存在相关性，在DCM外周血中表达降低，且与DCM严重程度密切相关17，提示IL27可能在DCM中发挥抗炎作用。 5在病毒性心肌炎中的研究 病毒性心肌炎（VMC）是一种病毒感染引起的心血管疾病，多种病毒都可引VMC，其中以肠道病毒CoxsackievirusB3（CVB3）感染最常见，严重危害人类健康。目前研究认为，CVB3诱导的心肌炎发病机理包括病毒对心肌的直接损伤和过强免疫应答导致的间接损伤，但其具体的发病机制并未完全阐明。研究发现，在急性病毒性心肌炎模型中小鼠脾脏Th17细胞及心肌中IL-17A表达与正常对照组比较明显增加。同时在急性心肌炎心肌组织中IL-17AmRNA的水平与CVB3病毒复制水平升高，二者呈正相关关系18。提示TH17细胞及其分泌的细胞因子参与了病毒性心肌炎。IL12家族中P35也参与了病毒性心肌炎。研究中发现IL27在VMC小鼠中高表达，提示IL27可能参与VMC的发病机制19。前期研究表明，TH1、TH17细胞及其效应分子IFN-R、IL17高于未感染病毒的对照组，提示在VMC中高表达的IL27是否通过调节TH1及TH17细胞参与VMC的发病机制，仍需进一步深入研究。研究报道，在实验性自身免疫性心肌炎中，用IL-27干预后心肌损伤程度减轻，细胞因子TNF-、IL-6和IL-17分泌水平降低，IL-10分泌水平增加 20。提示在没有病毒直接损伤心肌的情况下，IL27可通过调节抗炎/致炎因子平衡而减轻心肌炎症和自身免疫反应。 6结语 IL27是新发现的细胞因子，具有促炎和抗炎的双向调节作用，在炎症性疾病的发生发展和维护机体内环境的稳定发挥了重要作用。IL27与自身免疫性疾病、心血管等疾病的发生发展密切相关。然而，目前仍有许多待解决的问题，IL27在动脉粥硬化的形成及斑块不稳定的具体作用机制亦不明确，需要进一步研究。对于IL27的效应机制，以及能否作为急性冠脉综合征及慢性心衰患者早期诊断和动态监测的指标及治疗的靶点等问题尚需进一步探讨。 参考文献 1JOSEPHWCARL，JR，XUE-FENGBAI.IL27：ItsRolesintheInductionandInhibitionofInflammation.IntJClinExpPathol，xx，1（2）：117-123. 2HIBBERTL，PFLANZS，DEWAALMALEFYTRetal.IL-27andIFN-alphasignalviaStat1andStat3andinduceT-BetandIL-12Rbeta2innaiveTcellsJ.JInterferonCytokineRes，xx，23（9）：513-522. 3GUOM，MAOX，JIQ.InhibitionofIFNregulatoryfactor-1down-regulateTh1cellfunctioninpatientswithacutecoronarysyndromeJ.JClinImmunol，xx，20：241-252. 4黄瑛林，英忠，陆政德，等.冠心病患者血浆IL-12和IL-27与左心室射血分数的关系J.临床心血管病杂志，xx，29（1）：41-43. 5DIMITRYA，CHISTIAKOVA，IGORA，SOBENINB，etal.RegulatoryTcellsinatherosclerosisandstrategiestoinducetheendogenousatheroprotectiveimmuneresponseJ.ImmunolLett，xx. 6TETSUAKIHIRASE1，HIROMITSUHARA，YOSHIYUKIMIYAZAKI，NORIKOIDE1，etal.Interleukin27inhibitsatherosclerosisviaimmunoregulationofmacrophagesinmice，xx. 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