易栓症研究现状范文.doc

易栓症研究现状范文 李楠陈莉延 【摘要】易栓症不是一种特定的临床疾病，而是由于遗传性或获得性的抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等缺乏导致的一种血液高凝的状态。易栓症患者易形成深静脉血栓（DeepVeinThrombosisDVT）以及肺栓塞（PulmonaryEmbolismPE），两者可统称为静脉血栓栓塞（VeinousThromboembolismVTE）。易栓症分为遗传性和获得性两种，但近年发现两类因素可有交叉影响。在遗传性易栓症中，东西方人种形成易栓症的遗传因素并不相同。在获得性易栓症中，年龄、怀孕、大型手术术后、卧床时间长、恶性肿瘤、高同型半胱氨酸血症、吸烟等可导致易栓症。诊断易栓症时，广泛的基因筛查及广泛的肿瘤筛查因为花费大、结果特异性不大而均不推荐。主要的治疗手段为口服或静脉给予抗凝药物。药物的选择必须考虑病因、危险因素、受益、费用以及患者的喜好，治疗时间需要根据具体情况决定。 【关键词】易栓症研究现状 【Abstract】 Thrombophiliaisnotaspecificdisease，itsahereditaryoracquiredhypercoagulablestatecausedbythelackofanticoagulantprotein，bloodcoagulationfactorandfibrinolyticprotein. Thepatientsofthrombophiliaareeasytosufferfromdeepveinthrombosis（DVT）andpulmonarythrombosis，whicharecollectivelyknownasveinousthromboembolism.Thrombophiliaisdividedintotwotypes，hereditarythrombophiliaandacquiredthrombophilia，butrecentresearchshowthatthistwofactorshaveacrossimpacttoeachother.Inhereditarythrombophilia，themaingeicfactorsbetweeneasternandwesternracesaredifferent.Inacquiredthrombophilia，therearemanyriskfactorssuchasage，pregnancy，majorsurgery，longbedresttime，malignanttumor，smokingandhyperhomocysteinemia.Extensivegeicscreeningandextensivetumorscreeningarenotremendedbecausethehighcostandthelowspecificitywhendiagnosingthrombophilia.Themaintreatmentofthrombophiliaisgivinganticoagulantdrugsthroughoralorinjection.Whenchoosingthedrugs，wemustconsidertheetiology，riskfactor，benefits，cost，preferenceofthepatientandtreatmenttime，anddecideafterdeepconsideration. 【Keywords】Thrombophilia，Research，Progress 【Authorsaddress】TheFirstClinicalHospitalofGuangzhouMedicalUniversity/GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease/StateClinicalMedicineCenterofRespiratoryDisease，Guangzhou，510120，China doi：10.3969/j.issn.1671-332X.xx.12.004 易栓症是一种遗传或获得性的高凝因素引起的一种血液高凝状态。遗传性易栓症患者中，西方人群比较常见凝血因子缺陷，而亚种人群则常见凝血因子缺乏。中国人群易栓症抗凝蛋白缺陷情况为PC、PS、AT联合缺陷为18?3。目前主要研究对象为遗传性因素，病因的确定对临床治疗有一定的帮助。 1病因 1.1遗传性易栓症 1.1.1天然抗凝物质缺乏 1.1.1.1遗传性抗凝血酶（Antithrombin，AT）缺乏症AT是人体内最重要的抗凝物质。遗传性AT缺乏症呈常染色体显性遗传，分为两型，型为AT合成异常，型为AT结构异常。 1.1.1.2遗传性蛋白质c（Proteinc，PC）缺乏综合症 遗传性PC缺乏综合症呈常染色体显性遗传。分为两型，型PC的活性及抗原量均降低，型PC活性降低而抗原量正常，PC结构异常。遗传性PC缺乏综合症表现为复发性PVT及爆发性紫癜、出血性皮肤坏死、DIC等。但如果患者仅为杂合子，除非有明显诱因，血栓形成发生率较低1。 1.1.1.3遗传性蛋白质s（Proteins，PS）缺乏综合症遗传性蛋白质S缺乏综合症呈常染色体显性遗传。40%为有活性的游离PS，60%为无活性的结合PS。分为三型，型总PS下降、游离PS下降、抗原下降，型总PS下降、游离PS下降、抗原正常，型总PS正常、游离PS下降、抗原下降。此症主要表现为原发性静脉血栓，其中65%为深静脉栓塞。 中西方遗传性易栓症的原因有很大不同，详见后述。 西方人群中AT、PC、PS缺乏检出率约1%，由此形成的DVT总发生率45岁）患者危险度更大，研究表明fG20210A携带者可能和独立存在的PTE并不相关1。FVLeiden突变与fG2020lA突变在欧美国家中是最主要的遗传性易栓因素，相对于其他遗传性易栓因素，其发生率可达676。 1.1.2.3异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症与血栓相关由LIJNEN等首先发现。1984年他们报道了异常纤维蛋白原形成的纤维蛋白虽然与tPA的结合正常，但纤维蛋白介导的纤溶酶原活化存在异常，故引起高血栓倾向。90%以上的异常纤维蛋白原是由于点突变所致。异常纤维蛋白原血症的携带者大多在并发其他遗传性或获得性易栓症下才发生血栓7。 1.1.2.4凝血因子缺乏症。 1.1.3纤溶蛋白缺陷 1.1.3.1异常纤溶酶原血症异常纤维蛋白原血症也可导致易栓症。约0.8%静脉血栓患者有异常纤维蛋白原血症。其中产后静脉血栓患者中比例较高8。 1.1.3.2组织型纤溶酶原活化物（tPA）缺乏。 1.1.3.3纤溶酶原活化抑制物（PAl-1）增多。 1.1.4高同型半胱氨酸血症 亚甲基四氢叶酸还原酶在同型半胱氨酸代谢中起重要作用，此症的突变基因为MTHFR677T，高加索人群中突变常见，达5%10%9，但高同型半胱氨酸血症对血栓形成的影响还需估测。荟萃分析显示MTHFR677TT表型者与MTHFR677CC者相比，其静脉血栓的危险性升高20%8。 1.1.5富组氨酸糖蛋白增多症。 1.2获得性易栓症 1.2.1易栓疾病有研究显示，目前公认的PTE的获得性易栓症中长期制动、静脉曲张/血栓性静脉炎、手术/创伤居前3位，其发生率分别为14.6%、12.2%及8?1%，其他因素如恶性肿瘤、深静脉导管、妊娠等发生率相对较低10。然而以宫颈肿瘤为例，肿瘤患者患有VTE的几率明显高于一般人群，而VTE患者中肿瘤患者的死亡率也明显高于其他VTE患者11。 抗磷脂综合症（Aps）是获得性易栓症最常见病因。抗磷脂抗体（狼疮型抗凝物和抗心磷脂抗体）可引起红斑狼疮亦可单独存在，抗磷脂抗体可针对抗凝蛋白结合从而使血液进入高凝状态；其他引起易栓症的疾病有肿瘤性疾病，后天性凝血因子水平升高，获得性抗凝蛋白缺乏，糖尿病，骨髓增生性疾病，肾病综合征，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。 1.2.2易栓状态多种易栓状态可引起易栓症。年龄增加可能造成静脉受损、活动减少以及肌张力降低从而造成易栓症。血栓形成既往史提示患者体内血栓形成或纤溶系统不完善，可能继发易栓症。此外，长时间制动，如长距离司乘旅行等时，由于造成血流淤滞，血栓形成几率增高，研究表明飞行距离与静脉血栓形成率成正比。长时间飞行后发生的血栓被称为“经济舱综合征”。而创伤及围手术期是另一个易栓状态形成的重要因素，主要原因是组织因子的释放，血管内皮损伤及术后制动等，症状常轻微或无，易被忽视，但手术相关血栓形成可达50%，创伤导致静脉血栓形成的后果包括：肺栓塞引起死亡，慢性静脉功能不全，诊断和治疗栓塞消耗大量费用，住院时间延长，康复缓慢12。口服避孕药Ocs及激素替代疗法（HormoneReplacementTherapy，HRT）期间，由于口服避孕药可使凝血因子、增加从而引起血栓2。吸烟仅与静脉血栓栓塞风险的稍微增加相关。BMI似乎是风险估计的一个混杂因素。静脉血栓栓塞和吸烟之间的关系对个体筛选，风险因素修正，静脉血栓栓塞的一级和二级预防有临床相关性13。此外妊娠和产褥期可引起易栓症。 2筛查、诊断 易栓症常规筛查指标包括：PC、PS、抗凝血酶III、因子VLeiden突变、凝血酶原20210A突变，抗心磷脂抗体，抗2-GP抗体、狼疮抗凝物和血小板计数。易栓症的补充筛查项目有：Hcy、活化蛋白C抵抗及MTHFRC677T突变凝血因子VII、VIII、IX、XI的评估8。但是也有研究认为常规筛查不再必要。目前，还没有足够的科学证据表明，某一个阳性的实验室结果可以确定患者的静脉血栓栓塞倾向，不能证明患者复发风险以及有否需要延长抗凝治疗。另外，某个阴性测试结果并不意味复发风险较低，因为许多患者可能具有较强的血栓形成倾向，具有多个未发现的影响因素。综上考虑，血栓患者血不必要常规筛查14。 2.1妊娠期 筛查的目的是为了确定妊娠期间是否需要抗凝，然而只有很少的随机研究证明，易栓症妇女的治疗对不良妊娠的结局是有益的，这种益处在有子痫前期病史的妇女人群里更加明显15。 2.2人种差异 中国人群遗传性易栓因素与西方人群（高加索人群）存在着显著差异。活化蛋白C抵抗症（因子VLeiden突变等）和凝血酶原G20210A突变是西方人群最为常见的遗传性易栓因素，而其在中国人群罕有报道。中国的静脉血栓栓塞症（VTE）患者最常见的遗传性危险因素是生理性先天性抗凝蛋白缺陷，包括PC、PS和AT等。因此在我国，VTE患者遗传性易栓症的筛查应主要针对上述生理性抗凝蛋白缺陷，仅对具有高加索血统的少数民族患者建议进行活化蛋白C抵抗症（因子VLeiden突变）和凝血酶原G20210突变检测。由于考虑到目前尚未有充分的证据显示遗传性易栓症的检测有助于改善VTE患者的预后，且针对所有VTE患者进行遗传性易栓症的筛查花费巨大，因此目前仅推荐在高危人群（如有明显家族史、年轻VTE患者）或存在抗凝蛋白缺陷的特殊临床表现（如新生儿暴发性紫癜或双香豆素性皮肤坏死）时进行上述遗传性易栓因素的筛查。虽然VTE患者发现隐匿性肿瘤的机率增加，但目前并不推荐在所有VTE患者进行撒网式的肿瘤筛查。这是因为肿瘤筛查费用高昂且部分检查有创，而且通过筛查发现早期肿瘤亦不能有效地改善患者预后16。 3治疗 易栓症的治疗主要是口服或静脉给予抗凝物质，目前抗凝物质主要有华法林和维生素k拮抗剂（VKA）等。使用VKA治疗的患者里，国际标准化比值（INR）在目标2.03.0范围内的时间百分比（TTR）在不同的研究中有很大不同。根据报道，VKA的治疗质量高度依赖于开始治疗的时间，在包括治疗第一个月的研究里TTR（INR治疗窗内时间）大约是56%，而在除开治疗前三个月的研究里TTR则为75%17。对延长出院时间围手术期患者的血栓预防，疗程2835天可以降低静脉血栓栓塞风险和改善患者治疗结果。简化治疗，如每日一次固定剂量，可以改善对抗凝剂使用依从性，更能有效遵守用药方案18。 新型特异性低分子口服抗凝药物（NovelOralAnticoagulants-NOACs）能有效应对患者的急发情况和长期治疗静脉和动脉血栓栓塞性疾病。它们至少同样有效并且可能比常规抗凝血剂如肝素和华法林更安全，2种药物（直接凝血酶抑制剂-达比加群；直接凝血因子XA抑制剂-利伐沙班、阿哌沙班）导致颅内出血风险均有明显的下降19。提高患者用药依从性非常必要，如何处理突发事件、病情变化、患者依从性和监控特殊临床情况或患者人群等方面仍是未来研究的方向15。 总之，易栓症的存在会严重影响患者的生活质量和疾病预后，多个未解决的问题需要我们进一步研究来解决。如，多个发病因素叠加致病对易栓症的诊断增加了难度，遗传性易栓症作为易栓症的主要病因，种类的多少、发病率尚未完全清楚；获得性易栓症如肿瘤、妊娠等难以避免；治疗手段单一，口服或静脉注射抗凝药物的疗程长且难以控制等。但东西方人群的遗传性差异如因子vLeiden等在目前研究中研究的比较深入，基因检测可能成为未来易栓症检测和诊断的热点。 参考文献 1姜孝奎，戈小虎，遗传性易栓症的研究现状J.中国普外基础与临床杂志，xx，17（7）：686-689. 2赵永强.易栓症J.继续医学教育，xx，20，（4）：39-42. 3臧凡，静脉血栓栓塞症的遗传易感性及其基因筛查J.国际内科学杂志，xx，34（11）：673-675. 4李琳，李健，202例易栓症实验室检验分析J.中国实用医药，xx，7（17）：67-68. 5LEECH，CHENGCL，LINLJ.Epidemiologyandpredictorsofshort-termmortalityinsymptomaticvenousthromboembolismJ.CircJ，xx，75（8）：1998-xx. 6王秉林，戈小虎，FLeiden与FG20210A突变在不同种族人群易栓症中表达的研究现状J.中国普外基础与临床杂志，xx，19（7）：793-795. 7赵永强.遗传性易栓症研究概况J.临床血液学杂志，xx，26（1）：1-3. 8周建军，胡娅莉.易栓症的发生机制和防治J.中国实用妇科与产科杂志，xx，25（9）：332-335. 9ZENGXX，BINGZX，LIUB.HereditaryantithrombindeficiencyandhyperhomocysteinemiainvenousthromboembolicdiseaseJ.zhougguoyixuekexueyuanxuebao，xx，34（6）：645-648. 10王增智，赵秀清.肺血栓栓塞症患者易栓症的分析研究J.心肺血管病杂志，xx，29（5）：357-359. 11TSAISJ，RUANYX，LEECC，etal.Theincidenceofvenousthromboembolismincervicalcancer：anationwidepopulation-basedstudyJ.BMCResNotes，xx，5：316. 12WILLIAMHGEERTS，KARENICODE，RICHARDMJAY，etal.AprospectivestudyofvteaftermajortramaJ.TheNewEnglandJournalofMedicine，1994，331（24）：1601-1606. 13CHENGYJ，LIUZH，YAOFJ，etal.Currentandformersmokingandriskforvenousthromboembolism：asystematicreviewandmeta-analysi