肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞增殖转移.pdf

解螺旋陪伴医生科研成长 1 肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞增殖肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞增殖/ /转移转移 本综述由解螺旋学员 宁兔子 负责整理（2017 年 12 月） 由解螺旋学员 梁鸾 负责整理（2018 年 10 月） 近年来研究发现， 肿瘤的进展不仅是肿瘤细胞基因突变或过度生长的独立事件， 而是恶 性肿瘤细胞及其周围的肿瘤基质微环境之间相互协同作用的结果 1。肿瘤微环境是由肿瘤细 胞、 细胞外基质的结构成分及镶嵌其中的多种相互依赖的基质细胞， 包括肿瘤相关成纤维细 胞（cancer-associated fibroblast，CAFs） 、免疫细胞、内皮细胞、周细胞及骨髓来源细 胞等及其分泌的溶解因子组成 2。CAFs 是肿瘤基质的主要组成部分，在肿瘤的发生、增殖、 侵袭和转移多个环节中发挥着重要的作用 3。 CAFs 来源于激活的成纤维细胞。成纤维细胞与细胞外基质的合成、沉积及伤口的愈合 密切相关。在正常情况下，成纤维细胞处于静止状态，在伤口愈合和纤维化过程中被激活成 为肌成纤维细胞，待伤口愈合后发生凋亡 4。而在肿瘤微环境中，被激活的成纤维细胞不会 像其在伤口愈合后发生凋亡，而是处于持续激活状态，故成为肿瘤发生、生长的重要原因 5。 多项研究表明 CAFs 可以通过自分泌或旁分泌细胞因子来促进肿瘤的生物学活性。Quante 等 研究发现 CAFs 能够通过促进 TGF-/CXCL12 信号通路从而促进肿瘤的生长 6。Mi 等研究表 明在口腔鳞状细胞癌中，CAFs 高表达 CCL2，从而促进口腔鳞状癌细胞产生内源性 ROS，最 终 ROS 刺激口腔鳞状癌细胞表达细胞细胞周期调控蛋白从而促进癌细胞的生长、 增殖和侵袭 7。Wu 等研究发现胃癌 CAFs 通过分泌 IL-6 从而激活 JAK2/STAT3 信号通路促进肿瘤上皮间 质细胞转化及转移 8，Qin 等发现 CAFs 分泌的 IL-6 通过激活 NF-kappa B 通路促进头颈部肿 瘤进展 9。除了分泌经典的生长因子如 EGF、HGF、经典 CAF 分泌蛋白外，整合素11、 syndecan-1 等膜表面分子也被发现具有癌细胞支持作用。这些因素直接或者间接地刺激肿 瘤生长和存活， 促进上皮间质转化 10， 以提高他们的迁移和侵袭能力11， 且有研究证实 CAFs 在早期原发癌生长期间即可诱导肿瘤转移 12。另外 CAFs 也可通过外泌体途径促进癌细胞的 迁移，如诱导 MMP2 表达 13，以及表达相关非编码 RNA 14,15。 【解螺旋 】先 前研究表明，CAFs 分泌到肿瘤微环境中的趋化因子能够引起骨髓源性细胞及免疫细胞的富 集，促进肿瘤转移，CXCL1216、CXCL1417以及 CCL57被认为是促进肿瘤转移的前驱因子。另 有研究表明， CAFs 对肿瘤生物学活性的促进作用于自噬有关。 Wang 等发现 CAFs 能通过自噬 解螺旋陪伴医生科研成长 2 作用使辐射照射过的肿瘤细胞恢复功能，并且促进其生长 18。Mengchuan 等研究表明 CAFs 可以通过调节 Wnt/-catenin 信号通路促进自噬，从而提高乳腺癌细胞生长、侵袭和转移 能力 19。 越来越多的研究表明 CAFs 能够通过分泌多种因子或高表达膜蛋白保护肿瘤细胞免受化 疗药物的杀伤。Yano 等研究表明 CAFs 通过高表达 HGF-MET 增加肺癌对 EGFR-TKIs 药物的耐 药性 20。Tsuyada 研究显示 CAFs 在乳腺癌中能够通过促进 STAT3 的磷酸化来促进 CCL2 的分 泌，从而激活 Notch 信号通路促进乳腺肿瘤干细胞的生长从而增加肿瘤的药物抗性 21。与肿 瘤细胞易于发生各类突变相比，CAFs 具有相对稳定的生物学特性，因此 CAFs 可以作为一种 潜在的肿瘤治疗的靶点，并且更加稳定，可以相对减少发生化疗药物多药耐药的可能 2。 近期研究显示，CAFs 可以维持瘤干细胞特性，在没有血清的情况下，其分泌的因子可 显著增加锚定非依赖性生长、肿瘤球形成和 CSC 标记的表达 22。另外表达膜金属内肽酶和 G 蛋白偶联受体 77 的 CAFs 亚群也被发现在乳腺癌细胞中可维持肿瘤的干细胞特性， 并与患者 的不良预后以及对化疗耐药性有关 23。Lakins 等研究还发现 CAFs 通过 PD-L2 和 FASL 以抗 原特异性、 抗原依赖性的方式杀伤 CD8+T 细胞， 表明其可在肿瘤微环境中激活免疫检查点从 而抑制 T 细胞，揭示了 CAFs 新的生物学功能以及肿瘤进展过程 T 细胞衰竭和功能障碍的新 机制 24。解螺旋 CAFs 在肿瘤微环境中与肿瘤相互作用，表达多种细胞因子、蛋白酶、粘附因子，并可 作用于免疫细胞，不同程度增加了肿瘤细胞的发生、生长、血管形成、浸润及转移，虽然其 来源、以及如何促进肿瘤发生发展的机制尚有待研究 25。以 CAFs 异常作为诊断肿瘤发生的 指标，并将其作为新的抗癌治疗的靶点，结合放疗、化疗和外科手术治疗癌症的新疗法已经 越来越多的关注。此外，CAFs 还与肿瘤预后有密切关系，可能成为一些肿瘤新的预后指标。 总之，继续深入研究 CAFs 与肿瘤细胞的相互作用，有利于更全面地认识肿瘤发生发展的机 制，为临床治疗提供更充分的理论和实验依据。 参考文献参考文献 1. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. Journal of cell science 2012; 125(Pt 23): 5591-6. 2. Correia AL, Bissell MJ. The tumor microenvironment is a dominant force in multidrug resistance. Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy 2012; 15(1-2): 39-49. 3. Cirri P, Chiarugi P. Cancer-associated-fibroblasts and tumour cells: a diabolic liaison driving cancer progression. Cancer metastasis reviews 2012; 31(1-2): 195-208. 解螺旋陪伴医生科研成长 3 4. Gabbiani G, Ryan GB, Majno G. Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction. Experientia 1971; 27(5): 549-50. 5. Olumi AF, Grossfeld GD, Hayward SW, Carroll PR, Tlsty TD, Cunha GR. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer research 1999; 59(19): 5002-11. 6. Quante M, Tu SP, Tomita H, et al. Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth. Cancer cell 2011; 19(2): 257-72. 7. Mi Z, Bhattacharya SD, Kim VM, Guo H, Talbot LJ, Kuo PC. Osteopontin promotes CCL5-mesenchymal stromal cell-mediated breast cancer metastasis. Carcinogenesis 2011; 32(4): 477-87. 8. Wu X, Tao P, Zhou Q, et al. IL-6 secreted by cancer-associated fibroblasts promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis of gastric cancer via JAK2/STAT3 signaling pathway. Oncotarget 2017; 8(13): 20741-50. 9. Qin X, Yan M, Wang X, et al. Cancer-associated Fibroblast-derived IL-6 Promotes Head and Neck Cancer Progression via the Osteopontin-NF-kappa B Signaling Pathway. Theranostics 2018; 8(4): 921-40. 10. Wang X, Zhang W, Sun X, Lin Y, Chen W. Cancer-associated fibroblasts induce epithelial-mesenchymal transition through secreted cytokines in endometrial cancer cells. Oncol Lett 2018; 15(4): 5694-702. 11. Ostman A, Augsten M. Cancer-associated fibroblasts and tumor growth-bystanders turning into key players. Current opinion in genetics 19(1): 67-73. 12. Liu C, Zhang Y, Lim S, et al. A Zebrafish Model Discovers a Novel Mechanism of Stromal Fibroblast-Mediated Cancer Metastasis. Clin Cancer Res 2017; 23(16): 4769-79. 13. Miki Y, Yashiro M, Okuno T, et al. CD9-positive exosomes from cancer-associated fibroblasts stimulate the migration ability of scirrhous-type gastric cancer cells. Br J Cancer 2018; 118(6): 867-77. 14. Bhome R, Goh RW, Bullock MD, et al. Exosomal microRNAs derived from colorectal cancer-associated fibroblasts: role in driving cancer progression. Aging (Albany NY) 2017; 9(12): 2666-94. 解螺旋 15. Herrera M, Llorens C, Rodriguez M, et al. Differential distribution and enrichment of non-coding RNAs in exosomes from normal and Cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer. Mol Cancer 2018; 17(1): 114. 16. Luker KE, Lewin SA, Mihalko LA, et al. Scavenging of CXCL12 by CXCR7 promotes tumor growth and metastasis of CXCR4-positive breast cancer cells. Oncogene 2012; 31(45): 4750-8. 17. Augsten M, Sjoberg E, Frings O, et al. Cancer-associated fibroblasts expressing CXCL14 rely upon NOS1-derived nitric oxide signaling for their tumor-supporting properties. Cancer research 2014; 74(11): 2999-3010. 18. Wang Y, Gan G, Wang B, et al. Cancer-associated Fibroblasts Promote Irradiated Cancer Cell Recovery Through Autophagy. EBioMedicine 2017; 17: 45-56. 19. Wang M, Zhang J, Huang Y, et al. Cancer-Associated Fibroblasts Autophagy Enhances Progression of Triple-Negative Breast Cancer Cells. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research 2017; 23: 3904-12. 20. Yano S, Wang W, Li Q, et al. HGF-MET in Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Cancer. Current Signal Transduction Therapy 2011; 6(2): 228-33. 21. Tsuyada A, Chow A, Wu J, et al. CCL2 mediates cross-talk between cancer cells and stromal 解螺旋陪伴医生科研成长 4 fibroblasts that regulates breast cancer stem cells. Cancer research 2012; 72(11): 2768-79. 22. Alvarez-Teijeiro S, Garcia-Inclan C, Villaronga MA, et al. Factors Secreted by Cancer-Associate