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解螺旋陪伴医生科研成长 1 氧化应激氧化应激 本综述由解螺旋学员 穿山甲说了什么 负责整理（2017 年 12 月） 由解螺旋学员 慧美 负责修订（2018 年 10 月） 氧化应激（oxidative stress, OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化而导 致的组织损伤。1,2一旦发生氧化应激，许多细胞生物分子，如 DNA、脂质和蛋白质就会容易 受到自由基引起的氧化损伤， 从而导致细胞和最终的组织器官功能障碍。 氧化应激与多种疾 病有关。 1.1. 心血管疾病心血管疾病 过多的氧化应激反应物的堆积对血管系统有害 1，它们会损伤内皮和平滑肌细胞膜，减 少 NO 水平，氧化四氢生物蝶呤（BH4）作为一氧化氮合酶（NOS）的辅助因子，促进不对称 二甲基精氨酸（ADMA）的合成，产生 NOS 抑制物，抑制鸟苷环化酶。其中的一个机制是低密 度脂蛋白（LDL）中的多不饱和脂肪酸氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL） ，这也是动脉粥样 硬化的一个中间产物 3-5。 ROS 依赖的信号通路引起转录和表观遗传失调， 导致慢性低度炎症、 血小板活化和内皮功能障碍 4,6。心血管疾病与心肌细胞活性氧族（ROS）的过多有关7,8。 2.2. 神经退行性疾病神经退行性疾病 9-119-11 【解螺旋 】 图 1. 氧化应激与各种神经退行性疾病的关系 3.3. 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE） 解螺旋陪伴医生科研成长 2 SLE 的特点是产生有害的自身抗原，炎症因子的过度作用，以及破坏性的组织和器官损 伤。所有这些紊乱都会因活性氧的异常消耗和过量生成而增强或减弱 12。氧化应激在 SLE 中 增加，导致免疫系统失调、细胞死亡信号的异常激活和处理、自身抗体的产生和致死性并发 症。 自身抗原的氧化修饰引起自身免疫， 血清蛋白的氧化修饰程度与 SLE 的疾病活动和器官 损害密切相关 13。解螺旋 4.4. 慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPDCOPD） 有证据表明 COPD 患者存在氧化和羰基应激，特别是在急性加重期 14。 COPD 患者的肺泡 巨噬细胞更活跃，释放更多的活性氧，表现为超氧自由基和过氧化氢 15。COPD 患者激活的 外周血中性粒细胞释放的活性氧增加，特别是在病情恶化期间 14。COPD 常加重期患者体内 内源性抗氧化物谷胱甘肽的浓度低于稳定期患者 16。 5.5. 高血压病高血压病 ROS 影响高血压发展的过程包括氧化还原敏感信号通路的激活，尤其是在血管系统中， 血管扩张剂 NO 减少，ROS 生成增加 17,18。eNOS 为血管内皮细胞中的重要酶类，在血管氧化 受损的过程中通过抑制 ROS 生成来保护血管内皮， 在高血压疾病中维持血管内氧化水平的平 衡发挥重要的调控作用 19。 解螺旋 OS 与多种疾病有关，但研究最多的还是心血管疾病。针对 OS 与各疾病的关系，已经出 现了抗 OS 的治疗方案。 6.6. 二型糖尿病二型糖尿病 氧化应激是引起 2 型糖尿病的发生及发展的重要因素 20。 氧化应激主要通过两方面机制 诱发糖尿病：(1)对胰岛细胞的正常功能造成损伤， 主要表现为破坏线粒体结构， 诱导 细胞凋亡，激活核转录因子B (nuclear transcription factor B, NF-B)信号通路， 引起细胞炎症反应，抑制胰十二指肠同源盒因子 1(pancreatic and duodenal homeobox 1, PDX-1)的核质易位，抑制能量代谢， 减少胰岛素合成与分泌 21； (2)氧化应激诱导胰岛素抵 抗的发生 22，其主要通过干扰胰岛素受体(insulin receptor, InsR)和胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS)的磷酸化，影响磷脂酰肌醇 3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)的活化，抑制葡萄糖转运子 4(glucose transporter 4, GLUT4)的转位以及损伤细胞骨架等与胰岛素信号传递有关的生理活动 23。 研 究氧化应激在糖尿病发病机制中的作用， 不仅有助于揭示糖尿病的发病机制， 也将为糖尿病 的预防和治疗提供理论依据 24,25。 解螺旋陪伴医生科研成长 3 7.7. 抑郁症抑郁症 Maes 等认为，抑郁症发病与外周细胞介导的氧化及硝化应激通路 (oxidative and nitrosative stress pathways) 诱导、激活和炎症反应，以及中枢小胶质细胞激活、神经生 成能力下降和神经细胞凋亡反应增强有关 26。近年来国内外大量研究显示,自由基可能在神 经精神疾病的发病过程中起着重要作用。这是因为:l)脑组织占体重 2%，但需要机体 15% 的血液和 20%氧气供应，显示脑细胞极高的氧消耗量；2)与外周组织相比，脑组织抗氧化能 力有限；3)脑细胞膜的脂质成分为脂质氧化提供了丰富的底物；4)脑组织中有大量参与氧化 还原反应生成自由基的过度金属离子如铁、铜、锌等 ； 5)下丘脑、海马和额叶皮层等与情感 障碍性疾病密切相关脑区对各种应激刺激敏感。最近有报道,临床抑郁症患者体内氧化应激 和脂质过氧化反应增强而总抗氧化能力降低27； 能清除自由基的药物和某些抗炎药物对严重 抑郁症患者至少有良好的辅助治疗作用 28。J 这些发现提示氧化应激、自由基和由此而产生 的组织细胞损伤和炎症反应可能涉及抑郁症的发病机制 29,30。解螺旋 8.8. 肿瘤糖代谢肿瘤糖代谢 肿瘤微环境中氧化应激主要来源于肿瘤上皮细胞， 广泛存在于肿瘤组织中。 肿瘤细胞内 的氧化应激主要是由大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累产生。低浓度 ROS 可激活肿瘤微环境中的宿主细胞， 通过诱导细胞发生线粒体自噬、改变糖代谢关键酶和基 因组以及激活信号通路等生物学功能促进肿瘤的糖代谢，以此来维持肿瘤高耗能的需求 ； 而 高浓度的 ROS 可以通过诱导肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤的发生和发展。 近年来学者们对氧化应 激在肿瘤发生和发展中的作用逐渐明确， 氧化应激不仅诱导肿瘤细胞中 DNA 突变， 介导原癌 基因的激活或抑癌基因的失活，导致细胞异常增生而形成肿瘤 31； 而且，氧化应激还可通过 改变代谢的关键酶、 诱导代谢相关基因组改变以及激活信号通路等促进肿瘤的代谢， 从而促 进肿瘤的进一步发展 32-34。 参考文献参考文献 1. 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