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从美国FDA 警告信，看数据完整的重要性 2015-05-11 CHINA-PHARM展览会 CHINA-PHARM展览会 CHINA-PHARM展览会 微信号 CHINAPHARM 功能介绍 中国国际医药（工业）展览会暨技术交流会官方信息发布 近些年，美国FDA 及欧盟GMP 检查中发现数据造假的内容越来越多，国内也有包括一些知名企业在内的多家制药企业因此在美国FDA 及欧盟GMP 检查中遭受失败。这也意味着对这些企业实施GMP 检查的国家和组织将拒绝这些企业的产品进入他们的市场，并将不批准这些企业所提出的新药申请。这一问题，引起了国内制药行业极大震动。作为EU-GMP的补充，英国药品管理当局也于2015 年1 月，以MHRA 首版 GMP 数据完整性定义和行业指南，又于2015 年3 月，以1.1 指南更新版本，提出了数据完整性的审计要求。数据完整性的问题，可以包括记录数据缺乏原始性、真实性、安全性及对其的管理和维护。数据完整性问题常见于QC 实验室,但在研发部门、生产部门、市场部门，甚至于药事管理部门，也同样存在。企业的数据完整性问题，较多反映在以下方面：1. 实验室管理：实验室中的药品质量检验数据造假，检验的实际操作与SOP 不符，分析检验方法与DMF 不符，数据不充分、不准确，分析报告造假，记录更换内容、重抄记录、多处日期和签名不一致等。FDA 检查官通过现场提问还发现，从事检验分析的检验员及质量控制部门负责人都不能正确回答与产品质量检验相关的问题，明显反映出缺乏适当的化学和微生物学知识技能的培训，专业素质偏低，不能满足药品生产需要的问题。2. 验证管理：警告信中对计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的缺陷都有涉及，问题最多的是计算机系统验证与分析方法验证，其中又以验证参数设置不合理和缺项最为常见。3. 记录管理：GMP 记录应该真实反映药品生产质量管理的全过程，美国、欧盟药品管理机构非常重视对记录的真实性、准确性、及时性和完整性的审查，美国FDA 给中国某药企的警告信提及，发现记录的新旧程度、签名笔迹均存在疑点，推定此厂的记录缺乏真实性，有任意丢弃、篡改原始记录的问题。数据完整性，直接关系到法规符合性、真实性的问题，这也是FDA 在检查中重点关注的问题, 今年来，FDA 的检查方法也比以往更加深入，警告信中关于数据造假情况不断被揭示出来。大量关于电子记录警告信的发布，将电子数据完整性问题推到风口浪尖，成为行业热门话题。是否有了电子记录才出现数据完整性的问题呢？事实恰恰相反，数据完整性问题在纸质记录时期更严重，只是因为造假成本和技术难度相对较低，有限的检查时间内更难发现。制药企业应从哪些方面来保证数据完整性呢？2010 版GMP 对于文件和记录的数据完整性做了如下规定：第一百五十八条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 第一百五十九条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。第一百六十三条 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。第一百六十五条 记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。第一百六十六条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。第一百六十七条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。第一百六十八条 与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。第一百六十九条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。可见，在GMP 规定中无论是系统自动生成的电子记录还是手写的纸质记录都属于GMP要求的记录，并且都从属于GMP 文件管理规定的范畴。GMP 对于记录要求的核心内容是记录你所做的，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认；需要更改记录时应按要求进行（理由、签名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。能否提供各种客观证据，证明组织的运行符合相关法规是通过认证审核审核的关键。通常，信息和数据通过大量的各种原始记录呈现，因此要想确保数据和信息成为有用的客观证据，就必须及时、完整、可靠的填写记录，将真实信息和数据填入相关记录中。审核人员通过审核这些数据和信息即可观察出组织的日常管理和执行水平，并得出企业是否满足审核标准要求的结论。数据完整性的要求概括起来就是ALCOA+CCEA 原则，见下表：Attributable A 可追溯的 记录可追溯Legible L 清晰的，可见的 清晰可见Contemporaneous C 同步的 与操作同步生成/录入Original O 原始的 第一手收据，未经转手的Accurate A 准确的 与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误Complete C 完整的 无遗漏Consistent C 一致的 与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致Enduring E 长久的，耐受的 原始数据长久保存，不易删除，丢弃Available A 可获得的 数据在审计时可见，不被隐藏ALCOA+CCEA 原则不仅是