固有免疫中山大学免疫学.ppt

固有免疫 Innate immunity,彭延文,组织屏障,皮肤粘膜及其附属成分 物理屏障 化学屏障 微生物屏障 体内屏障 血-脑屏障 血-胎屏障,皮肤粘膜及其附属成分,物理屏障：致密上皮细胞和粘膜组织 化学屏障：皮肤和粘膜分泌物中 微生物屏障：寄居在皮肤和粘膜表面的正常菌群,体内屏障,血-脑屏障 软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。 血-胎屏障 子宫的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞构成,固有免疫细胞,吞噬细胞：中心粒细胞、单核吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞 T细胞 B1细胞 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞,中性粒细胞(neutrophils),总WBC的60-70 寿命短，2-3天 产生速率快，1107/min 含初级和次级颗粒 强趋化作用和吞噬功能,单核细胞： 总WBC的3-8 胞质中富含溶酶体和线粒体 巨噬细胞: 定居的M：库普弗细胞、小胶质细胞、破骨细胞、胸腺巨噬细胞等 游走的M：单核细胞衍生而来，体积大、寿命长 富含溶酶体和线粒体,吞噬细胞（phagocyte）,单核吞噬细胞的功能 识别、吞噬杀伤和清除抗原异物,模式识别受体(PRR)：固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能识别病原体某些共有特定分子结构的受体 识别病原体相关分子模式 ( PAMP) 甘露糖受体：结合病原菌细胞壁甘露糖残基。 清道夫受体：识别LPS、磷壁酸、脂蛋白等。 Toll样受体：识别多种病原体相关配体，已确认的家族成员有10个，TLR1-10。,M表面的模式识别受体及其作用,Toll样受体,Toll样受体 TLR分子的胞质区高度保守,巨噬细胞表面的Toll样受体,病原相关分子模式：PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构 调理性受体及作用 IgG Fc受体：FcR 补体受体：C3bR/C4bR 细胞因子受体,识别、吞噬杀伤和清除抗原异物,M对病原体等抗原性异物的消化和清除 氧依赖性杀菌系统及其作用： ROI系统和RNI系统 氧非依赖杀菌系统及其作用： 酸性pH、溶菌酶、防御素,单核吞噬细胞的功能 识别、吞噬杀伤和清除抗原异物,趋化及活化因子：MCP-1/IFN-/GM-CSF/IL-8等 促炎因子：IFN-/;TNF- 炎性介质：白三烯、前列腺素、溶菌酶、尿激酶,吞噬细胞的功能 介导并促进炎症反应,免疫调节 产生IL-1、TNF-、IL-6,12,18,10等多种细胞因子调节应答。 提呈抗原，启动特异性免疫应答 抗肿瘤、抗病毒作用 活化的M通过调理作用、ADCC、释放活性氧和酶类杀伤靶细胞。,巨噬细胞的功能,树突状细胞（DC）,能高表达MHC-II类分子 可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体 有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区 能活化未致敏T细胞 抗原提呈效率高,树突状细胞（DC）,髓样DC： 表达TLR2、4、5 分泌IL-2、IL-12，促进Th1细胞分化 浆细胞样DC 表达TLR7、8、9 分泌IL-4、IL-5，促进Th2细胞分化,NK细胞(natural killer cells),表型：TCR-IgM-CD56+CD16+的淋巴样细胞，其中CD16是低亲和力IgGFc受体(FcR) 来源及分布：来源于骨髓淋巴样干细胞；主要分布在外周血、肝和脾等。 生物学功能 直接杀伤、ADCC、分泌细胞因子(IFN-，IL-2，TNF等),（又名大淋巴细胞）,释放穿孔素和颗粒酶 与补体攻膜复合物效应类似 FasL和Fas途径 启动caspase，诱导细胞凋亡 TNF-和TNFR-途径 与FasL作用相似,NK细胞杀伤靶细胞的机制,杀伤细胞活化受体(KAR) 识别靶细胞表面糖基 KIR2D, NCR 杀伤细胞抑制受体(KIR) 识别自身MHC-分子 CD94/NKG2C, KIR2DL, KIR3DL 两种受体对NK细胞杀伤作用的调节 生理情况下抑制性受体与HLA-类分子亲和力较强，抑制信号占优势，病理情况下当靶细胞HLA-类分子异常，活化性受体占优势，产生杀伤作用。,NK细胞的受体与识别分子,特殊T细胞亚群，组成性表达NK1.1(CD56)分子和TCR-CD3复合物；主要为CD4-CD8-T细胞 主要分布于骨髓、肝、脾、胸腺 大多数为TCR型，少数为TCR型，TCR缺乏多样性,密度低 抗原识别谱窄且不受MHC限制，TCR识别CD1分子提呈的脂类。,NKT细胞,细胞毒作用： 分泌穿孔素，或通过FasL/Fas途径诱导CD4CD8双阳性胸腺细胞凋亡 免疫调节作用： 分泌IL-4、IFN-、趋化因子等细胞因子。,NKT细胞,约占T细胞的15%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞 TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，如热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、并毒蛋白、细菌裂解产物的磷酸化抗原 无MHC限制性 主要功能：抗感染，抗肿瘤，免疫调节,T细胞亚群,B1细胞,表型：表达CD5和mIgM，几乎不表达mIgD 特点： 出现早，数量少，分布于胸腹腔、肠壁固有层 对碳水化合物刺激产生较强的应答，主要产生低亲和力的IgM，对自身抗原产生应答 能自我更新 无类别转换、无记忆性 功能：参与固有免疫，抗感染，清除变性的自身Ag，诱导自身免疫病。,主要特点： WBC的1-3%，嗜酸性颗粒中含多种酶类，包括过氧化物酶、酸性磷酸酶、碱性组蛋白、芳香硫酸酯酶和组胺酶等 主要功能： 参与抗寄生虫免疫；负调节肥大细胞介导的超敏反应,嗜酸性粒细胞 (eosinophil),嗜碱性粒细胞(basophil) 与肥大细胞(mast cell),表面高表达高亲和力IgE Fc受体FcR 介导型超敏反应,肥大细胞,分布于皮肤、呼吸道、胃肠粘膜下 具有模式识别受体、C3a/C5a受体、高亲和力IgG Fc受体 不能直接杀伤，可通过炎性介质的释放引发炎症反应,固有免疫分子,补体 细胞因子 抗菌肽及酶类物质： 防御素 溶菌酶 乙型溶素,补体,溶解靶细胞 过敏毒素 调理作用、免疫黏附,细胞因子,抑制病毒复制和扩散 募集、活化吞噬细胞 促进炎症反应 增强抗原提呈 参与免疫调节,抗菌肽及酶类物质,防御素 一组耐热蛋白酶、富含精氨酸 -防御素是阳离子蛋白，主要由中心粒细胞和小肠潘尼细胞产生 通过静电作用、诱导自溶酶产生和致炎趋化作用杀伤病原菌,抗菌肽及酶类物质,溶菌酶 不耐热的碱性蛋白、存在于体液中 裂解G+菌壁中N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸的糖苷键 乙型溶素 血清中热稳定的碱性多肽、由血小板释放、破坏G+菌细胞膜,作用时相,瞬时固有免疫应答阶段屏障（0-4小时） 屏障作用、巨噬细胞、补体、中心粒细胞 早期固有免疫应答阶段（4-96小时） 巨噬细胞募集、活化，B1细胞 适应性免疫应答诱导阶段（96小时后）,固有免疫应答的特点,固有免疫应答的识别特点 识别模式识别受体、调理性受体等 固有免疫的应答特点 分泌趋化因子、炎性介质、 无克隆扩增 固有免疫细胞寿命短、 无免疫记忆和免疫耐受,固有免疫应答于适应性免疫应答的关系,固有免疫应答启动适应性免疫应答 抗原加工和提呈 协同刺激分子和黏附分子表达增加 单核细胞向树突状细胞分化 固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型 产生细胞因子调节特异性免疫应答 固有免疫应答协助特异性免疫应答发挥免疫效应 调理作用 ADCC NK,1-1,小结,免疫系统组成：屏障、细胞、分子 屏障：物理、化学、微生物、血脑、血胎 细胞 吞噬细胞：模式识别受体、抗感染、免疫 调节、启动适应