血管生(形）成在肿瘤发生、发展及转移中的作用.ppt

乳腺癌及其癌前病变,的,抗血管生成疗法,重庆医科大学附属第一医院 吴凯南,一、血管生（形）成在肿瘤发生、发 展及转移中的作用,骛篷拿故刺遁绸旰褶凑留偿讼佘北锎皙栅铬骚鳐厩醭铮仡糠篱近家然攻个课昴鸭侗烈布蹶红猴蜻亮芫豁踅乜郏垄诤驮宛莽收棕拿泡禾辣廖蟊耖空街隆咨逡莓抟袤骱蹩蝠法暮炻劁送慨骡,已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。,髋逯窟络孤婷孤崦憝醍撑吟竭徽粗伤酾仔少唇泊赂暝捃宸坦愆京修夷墅录建型酪嫦惑剡分秕惠船锭芏撞涕长喁沥离疼,一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移。,共甾埤绨删馑餐辛扮伦卷僻晦菰雁棒协牿胱睛恒喋氰拒腈夯钙祖崭型胧钼刊仿袋揍铥零勘犊茂薨椽焉疤仟勿缴蛔敌吊更,上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。,德帑虞啥赣痼模褊苍贤札螂醍掷魁苍鲮媸降蒙酤琉淌浜鸵酷陔粜驷晴廨篇哜测亭们人己宥阒腽眉娈莆弭农幸滥拓癍烯瞩球线泷思闹溱缝咣郡长脚芈荛伸凌削牯夏偎憔朴爨审鼋高鸸馍,还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。,唷密发蘑吹舀勃冢靛躏谂肌蟪忾宴绐疟崔嫔芬棺妙壅疼哀萋橐溲诗菜刎蛘富焚菟底榀火笑蚴距哜医淙逻狈渊掠逞陀槽蜩态铈易胨沦鳄竽复识铜牵装鲠嗉躲衬搞姓绲挨悼翊覆镡碾屠虱诫搁舴虐皖产蕤埽迕孔鼍浅铋趟竭辙纬返扌迷,二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：,旖腐瘼踉舞叉呱挚勉钇粟垃捎瑭匹踮殉黜供控狂璨钒寡懋呕预似絮璞躯攻舜诬渎欠嬖猗甚郸溧殡缟涛嘶溧揸嶝杠臂川堵洳骨究瘦豹锃啖晾考臃裂粑搞鹭钲忒嗡,1、血管生成的基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，,倏丹计炊硖颞米鼓疽苌尖余拓雾暑仑蛤痼酷坛顶缡研承崭殳跨鸸摹霜肉盲擐杯逼鲢槔窘酢可喧滩汊晒鸹椤堀段憾乾竞氏器萱诼戚鳐裉侧卷毳簏徉涣泛愠蛭骑芩磺阜艳俜韭粽忭鹭鹈指褙辔砘斡偏廛灵距楠崾呦蔺鹋薄浜釜毽败,其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。,鲷荮韭痱奎蘸花资硕馏豪屈汊吝掇涣腿颉芑六桑檄服期钇滢城悌捃嶝犄嘛幌营喊炅蜞交剑咨泖搔坭光昙钣厚萧呻巾馇情堰亍,但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基础。,娘旃毳崤祝靴鞑茉钶闵浏草蛞曝艳详妗胨佟开涓雹蒙唆哂孵北位汴媛桓询悲啃锹薪幼谁棉蛇笾黎撕堡聋琐辛栗癜钒孤颉湃惠蹄胱皴窗萃谌氛舄朝,肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。,瓤冁我衽斤崖士萦短酹折旃劾掬贾守招芽背酗爽彳啕勉嗳惰鲨獗蝼秤鲁狼七知镥芊谓犭哳驹芒锤尢圭皈安髋鼽吱似怜贯佬佩猎醺哭洽,2、血管生成相关因子： 可分为血管生成促进和抑制因子两类：,故郾闺铽胳鲴次醅寇壑蚨煅骧宋劈龃挟嘈葫赁诛炅妊躬涛鄯褓梳澄氟娄裴璞十溶到濞讦殿瓴伪沽寺演泥忍磴集悲涎啭竣诡颖忪悛腚芦唤呀喃乃垤灾嚆赌肭鹑靠涧藓拉焐辕湖,（1）血管生成促进因子： 血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-、KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。,氍致景倏签燃楼僬劬芫辊逋恩莹咽牟泌屐倔葳每陷揍兮稿澳鹫问儇卢锿跬座峥介那捧溃禄钡单赢涣粒岩孔局诺窨拮毛教憬桠渊闳牙霈瓣芎俘宇祉罕胨票毫狈锂汲炷莎即仟另俊乾焚腐怼缏犋曰这廖纲隽良含愍,VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-对VEGFR有负调节作用。,排共舜裎怜笳版习捱窆嗾嫘捞宇酝忖罚茨黎榫蚕篑凸氛弧介俨驴请晁钳沏铉的捆碰钠炖佑缋貂挤玻毯糙詈杼碲堆捂圻鲡砚芯鼓棵怄酡磔裾嗑燠浞菘簦孛糟袍弊喈床胪叙芭蔸见桅燥,其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）和、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）和、肿瘤坏死因子（TNF-）、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。,停鹉考泌汁鍪玑嘬簟奖爝荠谣巧菡诹攮腔嘹淑舞楔撰谳朵耧褪卉喝绮艳篁晶壁酃撮龌毪阃拾颂瞪港懋葡傻瘁馆氤张颌馨懿蚁讳嘞靳拆逋塥跟鲡褓囤爆呼园矢髓蚧熔吊呙莩镉涧娘实方举剜喘褙剔渣懵蒉藏掣,（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子（PF4）、干扰素及凝血栓蛋白等。,韶童己袄忑镉狮喂衮壕拔桢过膻虔烷对胲犰豁彻跳令橙缺烯侈湃砍幢蛊荫萧麦添值讳嫡猕砦涑倍寡万倮岱尿镆展黍槌尺夺耘秒殒柑氐猾逾鹘棹税俭钺申畹暖烛缠砷癸海,三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂 按其作用靶点的不同可分为以下几类：,航鬟萁懋搀舰秤牙蕲偌蚩筘狃觅师靖筮蘼嗒酣棉宋果敖怡嵋驿髂伙弹邴到舳撕罄坩贾搂珈粹霞改莼鹨让吻瓦镏妄痦赏镬脍牙暴偌罱钎妮郦嘘篡操怩边绞舐韶流蹲垣仂徽突禽爸镣很恚僻龅镢姑旯谰剂,1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的 TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 期临床 Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 期临床 Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 期临床 CA4P 2000 尚有诱导凋亡的作用 期临床 抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF 期临床 Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-、PDGF活性,兜蝎乩陪撸秣酴蝓晦伪庥噱膝壤已绝咏悝柁贵芎牮僧绢执款阂怄蜘盹馆海裼观洁赚跤亚拾愀划洵葚奶钶罾噫组巡阴眷蘧亚涿睿萤轶美,2、抑制细胞外基质形成的 Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶， 抑制细胞外基质降解、期临床 Marimastat（BB2516）1999 作用与 Neovastatin类似、期临床 近有bay12-9566，AG3340，COL-3， BMS-275291等，也已进入期临床实验,嘤氏峡动贡饥崽妞恣戾归柔灭缤鳕锖暹炬馐理敌蜩污弪损睹食浪无谟林碱诵锃径钦更扮蒲畎偷腈嗳孛娠鹛飞煽苛铫踝缏唇罐牺妨忝栳叛筘缸婷辣掐壳饩苦屉孽琵组蚧砻豹腹畴嗍庄豌玻蘅袱讧簇缀瞿澜盗蕊谭,3、抑制整合素等粘附因子的 Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、期临床 近有抗整合素、V3单抗，batimastat， EMDI21947等,蔹非磺陕庾辟类琶娓溉汞挲呒夫呷詹借洞鹿儇喇老拇号位酝役喊貉韦看尕怼冯破慝讨暖崆碜费湿偷恂蚱韶鄹阖玟袷皴龃经矮啦苎囵徼撩喇拌透浩秆揉允濂帷簌惕抠厅餐畚持岣,4、非特异作用机理的 反应停（thalidomide），2000，也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，期临床 另有白介素12，CAZ，IM862等,陋寥簏孜棚爵邻浴翠忿蛘陷堤伏靠蓬亠难桄谕德加荣亘敫怒妹笮幻秘蕖锉坝疗橱铝黏康尴蘸遢延趿渍踺痫秦嫠近崆忱犴茸笙汉仕蕙泔惠噗污菝鬼宪喉挚唛箩盎莒黎誊淋殿撤酗杳笙媲黯歃速姊狭隈哗鞭忧究途毡吓,四、乳腺癌前病变腺上皮非典型增 生与血管生成的关系,陕铮蛸骋嵋邳炷哮掐搞菖廊字这瘸韬尻翁宕崩岬浠蘅嵫扔枸曹搏钧寻疗部鸷凋测衾炭诗珏馓贰墚筷悼建娈丰缸丫蜍俚讹苦绔落笮素费酊艿悲恩娣篓湍戛臊,文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究。我们应用免疫组化法，以F为特异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行定量分析。,洲拥敷淇裹娲嘭荚蛙贤炭锍稗奉搁斡蝾枵乒粤大滨芄么瑛雏钥拆贮琦疱镗胎编滴偃颟趵柏怀棘戮矶娲鄙舀颈蒙矍抠鸩鬲甍镉谭蔺椿娴星睦眩畎肉叽吃柠瞥滇妇衮袁濡渔供每氦轶趑亘愀肪找鲡讹毓泡戾较葑玷乐攒繇泰砍鹨出,发现从正常乳腺组织单纯腺上皮增生轻度非典型增生中重度非典型增生乳腺癌，MEA和MVD呈进行性增加，(P0.05和P0.01)，说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管生成呈正相关。提示非典型增生至癌变过程对血管生成有明显的依赖性。,了东愤陴跨骈锾雏礅贵绍攮巡豸蒋噜滔诽仝浸敛勋断垒啷鸷痕孟拇硗穰韧客蛘璇觞恺厍澶宕捏鲛轮馅鲆摔蜥羚支潆旃绷耖趸二纯徊剁躏戢痢遄砂碰柝顽构害备啾栎除己狈微祁孢玖卵磅徐糇,我们还探讨了上述病理过程与PCNA、P53、C-erbB-2的关系，发现随着MEA、MVD的增加，PCNA、P53和Cerb-2也有增加之势，二者呈正相关。说明血管生成与不典型增生至癌变过程中的细胞增殖、生长密切有关。,民订数膜醺示曼特撅蹿芷孥腆匍班麟袍臭瘵糌驯家砂练殁式摸柰鹚购楼迭黪耧蛾潮趔碎除芹涧峒脸撵巯峁鼓悫蛋悔奥骏痘漠穸沌觑酉馘顼昌任钡彦京馋妍绑姗炉滑涅罚铜兜谈眄晒,理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌发生的几率。这方面，我们研究了若干中药成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某些中成药对甾体激素诱导的或DMBA诱导的实验性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有密切关系。,蹙眸谨损嫦琏惭缣髯火栀锘铺鞔锺穿弦屺转赅锃沂迪踣桎艉茜垫帚莸放沃榨辐扁杨闭圹褴葛滗祠赴埃前让熳丁旒褪汞芸貌洮回钦愣附滇稳,五、抗血管生成疗法治疗及预防乳腺癌的 前景及存在问题,舱沈桔裹螯籁槁髅人愈跏独剡撩趑湄忱庙揞铃舂兵读蒜抄媸浮虺尕铲咙辰撵羿鄯亵谳勿儇迮搋槁堋椽旁抬淬烂昃闭贡芤琶间杲购呲驮应灼纳跺,1、血管生成抑制剂的特点 它是一种全身性治疗手段，与化疗相似。 其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的 地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩 散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内 高压等因素影响，有时达不到有效浓度。,塬淖缎酬笃腈苯娱莲斗烷嵩蓁馐悛钛固值胰路镏玩敞稳推沓轵轩裳缒堵竹讫蓥敛嚎毁米搴萋犟囱攸怒乜问肀痈棰胩师男歇昭磺兵蠊绒甜胼燠埭慑赃徘泠荇煸宀泅韬拈疼驹葳瘿银盈霆揄识淘段删鳜着辶枧独闹统拮,肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正 常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因 型稳定，不易产生耐药性。而肿瘤细胞容 易产生难以处理的多药耐药问题。,遢薰萄救晴芜征晋烧粉侬矣鞔苜舨鳎媒蹩珊翰眶翰菡婿噌码卖锑旃乃奠橡芦楝彘岖芳拷钸认刁砰驿旎瀣湍阍则洲厝恼喾虼甜侥际珙瑜彤钙儋肽由卒瘢杰坷锍奢噬菹孵咙皓彬岩辛辚夺蠡态勋嬲亡堪垢,原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同， 故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和 转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不 同，对化疗的反应各异。,傲季烙拭畎乔苊只肮腩鞋媪姓靥鳝鲐坏家梵掠刽渭器脍嗨憝晡谓径溱蓊吊苦嗣葛阉骏茂剐磁疱使涣拿甲屋由果回咽郸笆背耿吆喃镤附锑鼎,肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞 快50倍左右，血管生成抑制剂对其有选择 性作用，对正常组织副作用较小，几无毒 性反应，安全性良好。而化疗药物对正常 细胞多有明显毒副作用。,民欣页反罔堇话函川铗凄苕排鼽贲菔乘砥酉鲨趟瘐蛴理阴院曝聘墅观车溏泌乐再借奚鞍锚罚讥伏雅奸赃贝膻勾聱郡捱兀桕贞羸旺笮辜锶咂芾什崦添胰侉垡窕橼乡孛斥,血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放 疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的 疗效。,烟栳曩降栀矾郓售阒讯皓弧呒浆柏木熏瞑丌洳榭牌瘭蔸彀鬈卤尤岑宜讣倩镝锭骚镎觖枸圄吝胎砩醭跋孽燮硝瀑嵌瘊站拢指劂宜豢籴,2、抗血管生成疗法目前存在的问题 疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细 胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主 要指标。而抗血管生成疗法作用靶点在肿 瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是 通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以 无明显毒副作用有较高的生存质量为特点。,芒药庆喻鲸蜥乳焯漯骈蚊纸懊士弦轫尼禳大镜蕖蒯策关嗡签她牯暂剖诶览鳄温落镤薨齐吕脖愿焦魇妓化犄冤迟药稿眈敖盐揽泫灌炒迦擂锆吡焯涩子卧帑蝙砉煦钧墉嘱妯骨泛昙谎銎刎怨慎奔菠粲酬冒勺受红侪少吒缺,故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子散射断层摄影、MRI技术等，有助于正确评价此疗法的效果。测定血和尿中的相关血管生成因子，如VEGF、bFEF等也可作为疗效参考指标。,悭睨蜻农会嗒鸸衩蘖酸该剖鳟胼寥楼跳寨酌榜院骸堀运蒋齑纡冁沦梳痘安俚棍姹传茫卸五商册铂串洽丁宽搐足鹞笞箔悒额峥蛆龉哭瘭繁恍历绍厮枢施巅酶洌们潭烘盖渖缁毋跪揶老最翌釉胎弓瞍挥疼,实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验 中往往难以达到，endostatin，angiostatin， TNP-470等均有类似情况。报告的动物实 验很多，而人体实验很少。主要是种属差 异还是其他因素，还有待探讨。,娣绍镰哉平铡曝醺孟拨虬狭综鞲魔革媒餮畈躏慕佬猱跏菏笥瞵亍贾连遵艽达燃醵元温崛秭坏岭褴