ACE抑制剂的心血管保护作用-ARB不能完全替代.ppt

ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全取代,ACEIvsARB:心血管保护作用,减少CV事件和你一样，耐受性更好,证据我更足,作用更全面,ACEIvsARB虽近犹远，处异还同,机制方面的区别循证医学证据方面的区别冠心病二级预防作用的比较对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI同时作用于RAASBK系统发挥双系统保护作用,ACEI长期治疗后的AgII逃逸现象,JCardiovascPharmacol.1982,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆ACE(nmol/mL/min),血AgII浓度(pg/mL),安慰剂,4h,24h,1,2,3,4,5,6,月,住院,*p0.001和安慰剂比,组织中的ACE含量,90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中，溶于血浆中的不足10。局部斑块组织的单核-巨噬细胞中，ACE也存在高度活性,组织型ACEI更有效抑制ACE，阻断AngII合成，阻止AS进程,AmJCardiol.2001;88:1-20.Circulation.2000;101:13721378.,雷米普利:高组织ACE亲和力,组织中的ACE,血浆中的ACE,ACEI同时作用于RAASBK系统发挥双系统保护作用,ACEI引起的冠脉舒张是缓激肽依赖的,ACE抑制剂（雷米普利)和AT-1受体拮抗剂在新生内膜形成方面的区别效应,对照组,雷米普利,雷米普利+HOE140,ARB,血管紧张素原,血管紧张素I,激肽原,ACE,失活性（无活性的肽）,血管紧张素II,肾素,PAI-1,NO,缓激肽,NO,t-PA,血管紧张素II和缓激肽在纤溶平衡方面的相反作用,ACE,Ang-(1-7),旁路,血管紧张素原,肾素,血管紧张素I,AngII,血管扩张抗增殖凋亡,？,血管完整性PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽原,激肽释放酶,缓激肽(BK),BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA,无活性肽,ACEI同时作用于RAASBK系统发挥双系统保护作用,肽链内切酶,1,2,3,4,雷米普利的促纤维蛋白溶解效应,VaughanDetal.Circulation1997:96:442-447.,10mg雷米普利,PAI-1/t-PA比,0天,14天,0天,14天,安慰剂,急性心梗后患者(n=120),*,*p=0.02,活性(U/ml),抗原(ng/ml),安慰剂相对于雷米普利14天时PAI-1升高比例(%),ACE抑制剂对于内源性纤溶蛋白溶解的急性效应,PAI,纤溶酶原激活抑制物-1;t-PA,组织纤溶酶原激活剂,ACEI同时作用于RAASBK系统发挥双系统保护作用,3,Ang-（1-7）,Ang在体内既可以生成Ang，又可以生成具有扩血管降压作用的Ang-（1-7）但是体内生理状态下，是什么因素决定Ang转化为Ang还是Ang-（1-7），目前仍不清楚。ACEI抑制ACE，减少Ang转化为Ang，可以使Ang转化为Ang-（1-7）的量增多2550倍。,BrosnihanKB,Hypertension,1996,27(3Pt2):523-528,ACEI降压和靶器官保护作用,动脉粥样硬化血管舒张血管平滑肌增殖,心肌细胞肥大心脏成纤维细胞增殖,利尿利钠,Ang(1-7),AII,ACE2,ARB,体内体外,AT1受体,动脉粥样硬化血管收缩血管肥厚内皮功能障碍,左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡,GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化,雷米普利对动脉粥样硬化的作用,P=0.028,毫米/年,0.022,0.018,0.014,0,0.005,0.01,0.015,0.02,0.025,颈动脉中膜/内膜厚度进展斜率,安慰剂,雷米普利2.5mg,雷米普利l10mg,雷米普利对左心室重量及功能的影响,LonnE,etal.JAmCollCardiol2004;43(12):2200-6.,目的:评价雷米普利对血压控制较好、左心室射血分数正常的血管病患者左心室质量及功能的影响,506例HOPE研究中的患者;在随机化后4年，发现446例在研究终点时做了超声心动图,平均随访:4.5年,3x2因素析因设计，随机给予雷米普利(2.5mg/天或10mg/天),维生素E,或匹配的安慰剂,超声心动图方法:M-超:左心室大小;左心室重量二维超声:左心室重量;左心室收缩末期和舒张末期容积和左心室射血分数;室壁运动评分,入选标准年龄55岁;CAD、卒中、PAD病史,或糖尿病合并不少于一个心血管危险因素,排除标准CHF,EF0.4,未控制的高血压;MI或卒中4周;正在服用ACEI和/或维生素E,左心室重量及射血分数,LonnE,etal.JAmCollCardiol2004;43(12):2200-6.,ACEI的心脏保护和血管保护作用,心脏保护作用恢复心肌氧的供求平衡降低左心室前、后负荷减少左心室肥厚降低交感神经兴奋对再灌注损伤方面的益处,血管保护作用直接抗动脉粥样硬化作用抑制平滑肌细胞、中性粒细胞以及单核细胞的增殖和迁移改善和/或恢复内皮功能稳定斑块，防止斑块破裂抗血小板作用增强内源性纤维蛋白溶解功能抗高血压改善动脉的顺应性及张力,LonnEM,etal.Circulation1994;90(4):2056-69.,雷米普利10mg假定的作用,AdaptedfromDzauVetal.Drugs1994;47:1-13,雷米普利,PAI,纤溶酶原激活抑制物-1;RAS,肾素血管紧张素系统;t-PA,组织纤溶酶原激活剂;VSMC,血管平滑肌细胞,VSMC-收缩VSMC-生长VSMC-迁移血小板聚集PAI-1t-PA,RAS(血浆-ACE),RAS(斑块-ACE),金属蛋白酶(斑块纤维帽),斑块破裂,基质稳定性,血压,高血压,胶原弹力蛋白等,其他靶标?,ACE抑制剂对于动脉粥样硬化的可能药理作用,ACEIvsARB虽近犹远，处异还同,机制方面的区别循证医学证据方面的区别冠心病二级预防作用的比较对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI的心血管保护作用,ACEI可应用于：高血压充血性心力衰竭左心室功能异常(症状性及无症状)急性心肌梗死糖尿病肾病,LonnEM,etal.Circulation1994;90(4):2056-69.,因为ACEI雷米普利有这么好的抗动脉粥样效果，它们应该在减少由于高危人群、冠心病或等危症的血管病变，而导致的心血管事件的一、二级预防方面有很好的效果。,在HOPE研究之前，无证据显示对ACEI的以上推测,HOPE:HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy心脏后果预防评估研究,“血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利对高危患者心血管事件的影响”TheHeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigatorsNEnglJofMed2000;342:145-53,HOPE目的及研究设计,研究终点主要终点：心肌梗死、脑卒中或心血管死亡的的联合终点次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（无论是否需要住院）。其他终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变的不稳定性心绞痛。入选标准年龄大于55岁，至少具有以下一项病史：冠状动脉疾病脑卒中外周血管疾病糖尿病外加至少一种心血管危险因素（高血压、高血脂、低HDL、吸烟或微量白蛋白尿）排出标准充血性心力衰竭或已知射血分数160/90mmHG)4周内心梗或中风正在服用ACEI、维生素E,主要联合终点,随访天数,患者比例,05001,0001,500,00.050.00,TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.,相对危险度:0.78(95%CI,0.70-0.86)p0.001,安慰剂,雷米普利,HOPE结果:雷米普利组每一个主要终点的相对风险下降显著,HOPE主要终点-亚组分析,全体l9,29717.8心血管疾病史8,16218.7无心血管疾病史1,13510.2糖尿病3,57719.8无糖尿病5,72016.5年龄1心血管危险因素,EUROPA、PEACE、,稳定冠心病#,23/25,死亡危险,13.512.2,？,#ARB目前没有证据,ACC/AHA2007STEMI指南（更新版)二级预防,ACEII类推荐：所有LVEF40、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证.（证据等级：A）非低危患者(低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）患者应开始并持续应用ACEI(证据等级：B)ARB（LVEF）40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB（I/A)高血压患者不能耐受ACEI时可使用ARB可获益（I/B)收缩障碍性心衰患者可考虑联合应用ACEI和ARB(IIb/B),ESC2007非ST段抬高型ACS指南,ACEI应考虑在所有患者中应用以预防缺血事件的再发（IIa-B）。建议采用被证实有效的药物和剂量（IIa-B）ARB应考虑用于不能耐受ACEI和/或有心力衰竭或LVEF40%ACE抑制剂治疗/不治疗,CHARM合用研究,CHARM保持研究,3部分试验比较坎地沙坦和安慰剂,CHARM替代研究比较坎地沙坦和安慰剂,n=2028LVEF40%ACE抑制剂不能耐受,n=2548LVEF40%ACE抑制剂治疗,主要结果心血管死亡和心衰住院,CHARM研究,CHARM替代试验(随访2.9年),1718vs1835NS,任何原因入院,20.4%vs28.2%28%RRRp.0001,因心衰入院,4.9%vs4.9%NoRRR,需要血管再通治疗,7.4%vs4.8%35%p=.025,心肌梗死,130/76mmHg4.4/3.9mmHg,初始BP及变化,21.6%vs24.8%Nodifference,CV死亡,33%vs40%23%RRRp=.004,主要终点CV死亡/因心衰入院,替代试验坎地沙坦vs安慰剂,在心衰中,ARB不同于ACEI,ARBARBvs其它临床情况死亡住院VsACE-IELITEII氯沙坦/卡托普利充血性心力衰竭-OPTIMAAL氯沙坦/卡托普利心梗后心室功能不全-VALIANT缬沙坦/卡托普利心梗后心室功能不全-或充血性心力衰竭Vs安慰剂ValHeft缬沙坦+ACEi/安慰剂充血性心力衰竭-+CHARMadded坎沙坦+ACEi/安慰剂充血性心力衰竭-+CHARMaltern.坎地沙坦/安慰剂充血性心力衰竭-/+CHARMpreser.坎地沙坦/安慰剂舒张性心力衰竭-+,治疗心力衰竭患者，是否应该首选ARB？,Yes,ACC/AHA2005指南成人慢性心力衰竭的诊断与治疗,0,6,12,18,24,30,36,事件发生的概率,治疗后的死亡率,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349,缬沙坦490944644272400726481437357,月,缬沙坦vs.卡托普利:HR=1.00;P=0.982,缬沙坦+卡托普利vs.卡托普利:HR=0.98;P=0.726,卡托普利490944284241401826351432364,缬沙坦+卡托普利488544144265399426481435382,VALIANT,终点,事件,RR(CI),P值,所有原因的死亡,495(19.7%),484(19.4%),1.02(0.90,1.15),0.800,723(28.8%),801(32.1%),0.87(0.79,0.96),0.009,*,死亡与病残联合终点,缬沙坦N=2511,安慰剂N=2499,Val-HeFT一级终点分析,心血管死亡302347因心衰住院309356心血管死亡,因心衰住院,心梗495550心血管死亡,因心衰住院,心梗512559卒中心血管死亡,因心衰住院,心梗548596卒中,血管重建,坎地沙坦,安慰剂,CHARM-Adde次要终点,HF,heartfailure;HR,hazardratio;MI,myocardialinfarction.McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.,坎地沙坦更好,HR,安慰剂更好,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,P值,0.029,0.014,0.010,0.020,0.015,0.84,0.83,0.85,0.87,0.87,AIAI,AIAI,AIAI,AIAI,BI,AI,AI,AI,-,BIIb,AI,AIIa,BIIa,-,-,-,AI,-,-,-