中兽药新药研发中质量控制指标选择的策略.ppt

单位：郑州大学郑州爱己爱牧生物技术有限公司主讲人：吴春丽,中兽药新药研发中质量控制指标选择的策略,药理学博士，郑大药物化学学科带头人兽用化学药品产业技术创新战略联盟，理事,吴春丽,学习经历：1993.06年获河南大学应用化学学士学位2003.06年获郑州大学有机化学硕士学位2011.06年获华中科技大学药理学博士学位2014.09-2015.10到美国加州大学欧文分校访问学者工作经历：1993.07-2004.04郑州兽药厂2004.05-至今郑州大学药学院,本人简介,1.中药的物质基础与质量标准,2.中药的制备工艺过程与质量控制,3.计算机在中药方剂筛选中的应用,中药的物质基础与质量标准,中药是一个复杂系统,在中药复杂系统中资源是第一要素,药材好药才好,经典名方中药产业研发过程控制,什么是中医的经典名方？经典名方取之有据、来自经典医籍、专家共识,（1）所有药味不宜过多，以8-10味药以下为好。工艺过于复杂，与质量有关的有效性、安全性难以追溯，药效物质基础的过程控制难以可行；（2）药味安全性高，不含十八反，十九畏药材，不含有毒性药材或国家限制使用的药材（如动物矿物药材）；（3）结合现代医疗需求，针对证候同时，能覆盖发病率高、确有疗效；（4）所用药材必基于道地药材基源清楚、饮片必须给予规范才能确保质量和疗效。,中药材的基源问题,中药材多来源、多产地等复杂情况在中国药典2015年版一部收录的中药材中，来源于2种或3种，甚至4种或5种的多基原情况较普遍（约占中国药典收载中药材品种的三分之一）。,野生人参与栽培的人参质量一样吗？,2015版中国药典一部收载中药材,中药材665种（含饮片和提取物）,210余种既没有成分的定性鉴别，也没有定量测定,品种超过80%没有经过系统的化学成分研究,中药材是饮片的基础,中药材是提取物的基础,中药材是中成药的基础,半夏测定琥珀酸（非专属性成分）铁皮石斛测定腺苷（非专属性成分）板蓝根测定精氨酸（非专属性成分）蒲公英测定咖啡酸（广泛存在）一枝黄花检测芦丁（广泛存在）,这些不能反应药材资源的药用本质,成分检测缺乏特征性，广泛存在各种中药材及植物中，给这些药材的质量控制带来漏洞,有的既不是主要药效成分，也不是专属性成分，检测他们对其质量控制没有意义,中国药典努力提高标准,甲基正壬酮,实例验证：鱼腥草及鱼腥草注射液的物质基础及指纹图谱研究,同批次干、鲜鱼腥草对照图,四川雅安鲜鱼腥草地上部分,(-)-4-萜品醇,乙酸龙脑酯,甲基正壬酮,月桂烯,鱼腥草素（癸酰乙醛）,四川雅安鲜鱼腥草地下部分,甲基正壬酮,月桂烯,(-)-4-萜品醇,乙酸龙脑酯,鱼腥草素（癸酰乙醛）,四川同批次鱼腥草鲜草地上部分和地下部分化学成分对照图,甲基正壬酮,信阳鲜鱼腥草地上部分,月桂烯,(-)-4-萜品醇,乙酸龙脑酯,甲基正壬酮,鱼腥草素（癸酰乙醛）,癸醛,1-癸醇,信阳鲜鱼腥草地下部分,甲基正壬酮,乙酸龙脑酯,(-)-4-萜品醇,松油醇,卫生部版标准中鱼腥草注射液指纹图谱,【制法】鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。,卫生部版标准中鲜鱼腥草指纹图谱,自拟的鱼腥草注射液指纹图谱,HP-5为固定相的毛细管柱,中国兽药典的鱼腥草注射液图谱,为什么定这几种成分？和鱼腥草注射液的疗效有没有关系？,鱼腥草注射液中各化学成分对金葡菌的抑制作用,抗溶血活性,特征质量标示物的选定,特征质量标示物的选定,某药剂口服液组方中几种中药材在300nm的液相色谱图对比,某药剂口服液组方中几种中药材在300nm的液相色谱图对比,某药剂口服液在不同紫外条件下的液相色谱图,双黄连注射液指纹图谱,中药的制备工艺过程与质量控制,张仲景伤寒论麻杏石甘汤：上四味，以水七升（今1400毫升)，煮麻黄，减二升（？）（今400毫升），去上沫，内诸药，煮取二升（今400毫升），去渣，温服一升（今200毫升）。东晋葛洪所著的肘后备急方：青蒿一握，以水二升渍（？），绞取汁，尽服之。,麻黄碱是麻黄发汗的主要物质基础。麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，都具有挥发性。,青蒿素的作用。青蒿素结构特殊，对热不稳定。,经典名方中药工艺过程与质量控制,如果对该药重新制定质量标准，您有什么办法？,本草通玄：白豆蔻，其功全在芳香之气，一经火炒，便减功力；即入汤液，但当研细，乘沸点服尤妙。圣济总录：青蒿叶一两，甘草一钱，水煎服。伤寒论茯苓桂枝甘草大枣汤。上四味，以甘澜水1斗（今2000毫升），先煮茯苓减2升（今400毫升），纳诸药，煮取3升（今600毫升），每服1升（今200毫升），去滓温服，日3次。,主要质量指标检测：薄层色谱和液相色谱。,计算机筛选在中药和方剂的应用,立题依据的选择：传统中医药名方，临床验方，现代的科技手段,ShuoGu,NingYin,JianfengPeiandLuhuaLai.Mol.BioSyst.,2013,9,1931,5-脂氧合酶白三烯A4水解酶前列腺素合成酶环氧合酶-1环氧合酶-2,280个化合物,清热解毒类中药的筛选,，Mol.BoiSyst.,2013,9,1931,PGE2,LTB4,白虎汤，麻杏石甘汤，双黄连,PGE2orLTB4两种途径的评价,中草药对流感病毒的筛选,对流感病毒作用靶点的计算机筛选,312个化合物,各药材中对H7N9有效的化合物,国家卫生计生委2013年3月推荐的抗H7N9的中药处方中，包含10种单味药，北大课题组的计算研究表明其中5种中药（金银花、连翘、青蒿、黄芩、甘草）对于H7N9病毒的多种蛋白可以具有较好的抑制作用。而板蓝根表现出可以与多种流感病毒来源蛋白广谱作用的特性，在一定程度上表明板蓝根用于防治流感的合理性。,经筛选对H7N9共同有效的化合物,黄芩中成分2102,黄芩中成分7278,板蓝根中成分11030,青蒿中成分16851,甘草中成分11444,桂枝中成分11444,大青叶中成分18287,人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1版）,疫毒犯肺，肺失宣降症状：发热，咳嗽，少痰，头痛，肌肉关节疼痛。治法：清热宣肺。参考处方：桑叶金银花连翘炒杏仁生石膏知母芦根青蒿黄芩生甘草中成药：可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、清开灵注射液。疫毒壅肺，内闭外脱症状：高热，咳嗽，痰少难咯，憋气，喘促，咯血，四末不温，冷汗淋漓，躁扰不安，甚则神昏谵语。治法：清肺解毒，扶正固脱参考处方：炙麻黄炒杏仁生石膏知母鱼腥草黄芩炒栀子虎杖山萸肉太子参加减：高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送