关于吖啶及其衍生物的研究综述.doc

review关于吖啶及其衍生物的研究综述摘要 吖啶及其衍生物因其特殊的性质被广泛应用于有机农药、染料、及药物研发等。特别在抗肿瘤、细菌及原生动物感染方面被广泛的探讨。其中吖啶作为插入剂与金属配合物的结合有效的改善了金属配合物与DNA作用时结合位点不具有特异性及较高的毒副作用的状况，使其抗肿瘤活性得到了显著提高。同时，吖啶衍生物作为极具潜力的核酸探针，对DNA的更深层次的研究起到积极促进的作用，如确定结构和碱基对序列，以及对病毒或受损伤DNA的探测，进而对揭示生物遗传奥秘奠定坚实的基础。关键词：吖啶衍生物、抗肿瘤、荧光探针、金属配合物吖啶的相关信息吖啶合成途径： 除了从煤焦油的蒽油馏份用硫酸提取而制得吖啶以外，还有多种合成吖啶的途径。 邻氯苯甲酸和苯胺在碱性条件下反应，可以得到二苯胺-2-羧酸(diphenylamine-2-carboxylic acid，简称DPC)。用硫酸并环后可得吖啶酮，用戊醇和钠还原吖啶酮可以得到9,10-二氢吖啶，之后用三氯化铁氧化，得到吖啶1。 2-硝基苯甲醛可以与苯发生Lehmstedt-Tanasescu反应，生成吖啶酮，之后经过类似的还原和氧化过程，生成吖啶。 可以用邻羟甲基二苯胺（Hydromethyldiphenylamine）进行干馏2制取。健康危害：侵入途径:吸入、食入、经皮吸收。危害:对皮肤、粘膜有强烈刺激性。引起眼睑水肿、结膜炎、喉炎、支气管炎及哮喘发作。皮肤接触后引起剧痒，皮肤粘膜有时可发生严重炎症，对皮肤有光每感作用。严重中毒者可有呼吸加速，血压升高。另外，吖啶可能插入DNA分子，导致DNA分子畸变，造成移码突变，进而导致转录紊乱。对微生物影响尤大。吖啶衍生物的研究发展 吖啶衍生物在抗肿瘤、抗疟疾、抗病毒等药物研究 吖啶衍生物具有三元环平面结构,可以与DNA发生相互作用, 吖啶类化合物的作用靶点主要包括拓扑异构酶/、端粒酶、微管蛋白、ABCG2 / P-gP 以及蛋白激酶等。如1-2苯胺吖啶m-AMSA（2）是进入临床研究的首个全合成的DNA嵌入型的药物,且表现出较好的疗效。它可以和DNA以及拓扑异构酶形成复合物,其中吖啶骨架嵌入到DNA链中,而苯胺侧链和拓扑异构酶发生相互作用6。 在其它方面，如20 世纪80 年代开始用于临床治疗老年性痴呆, 并于1993 年成为美国食品和药品管理局( FDA ) 批准用于治疗老年性痴呆的第一个临床药物-他克林( 9-氨基-1, 2, 3, 4-四氢吖啶, tacrine, T HA) 7 以及进一步的研究发现以7 个碳原子直链烷烃偶联的双他克林衍生物的性能异常理想, 其药效是他克林的100 倍, 毒性是他克林的万分之一 8，试图哌嗪基团引入桥联部分, 以获得新的药物. 设计的部分合成路线为吖啶衍生物作为荧光探针在生命科学方面的研究DNA是生物体主要的遗传物质，有关DNA的研究是揭示生物遗传奥秘的基础。DNA的研究通常包括：对生物样品中DNA的含量进行测定，确定DNA结构和碱基对序列、研究抗癌药物与DNA作用方式，并进行抗癌药物的筛选等许多方面。在这些领域中，常使用的分析方法就是利用合适的探针与DNA相互作用，以达到不同的研究目的。吖啶类染料小分子作为核酸探针具有一些优势，如：非放射性、无污染、操作流程简便、分析浓度可以很低等等，其与核酸的作用方式多为嵌入式，并且通常可以比较方便的标记核酸片断，对DNA的更深层次的研究，如确定结构和碱基对序列，以及探测病毒或受损伤的DNA等。为了丰富吖啶类荧光探针，陈敬华硕士7合成了一系列吖啶酮衍生物：(1) 10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮 (2)10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮 (3)10-苄基-3-磺酸基-吖啶酮 (4)10-苯基-3-磺酸基-吖啶酮 (5)10-乙基-3-氨基-吖啶酮 (6)10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮(7)10-苄基-3-氨基-吖啶酮(8)10-苯基-3-氨基-吖啶酮，期望能够找到一种合适的染料探针，用于核酸的定量研究。通过用红外光谱，紫外可见吸收光谱，元素分析等方法对合成的化合物进行了表征、用荧光光谱，紫外可见吸收光谱，电化学等方法对本文合成的核酸探针与核酸的作用方式进行了研究，发现DNA对这些物质的荧光具有较强的猝灭效应，其中又以10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-乙基-3-氨基-吖啶酮，10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮这几种物质效果最好，因此有望从这类物质中筛选出良好的核酸探针。为此，通过选择一定的试验条件，发现10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮与小牛胸腺DNA在一定的浓度范围内呈良好的线性关系。本方法简单、快速、灵敏度高，有望成为测定DNA的荧光分析新方法，同时为研究开发新型的核酸探针提供了新的理论和实验依据。吖啶类金属配合物的发展趋势癌症已成为21世纪人类健康的主要杀手，是仅次于心血管疾病的第二大死因。然而无论是内科治疗还是维克手术都无法耿直癌症。目前比较成熟的抗癌药物均为金属的配合物，可分为铂类抗癌药物、钌配合物、有机锗配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物等。本文主要讨论一下关于铂类配合物。20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。现已确定具有顺式结构的PtA2X2（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效。由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物其中就包括以吖啶作为插入剂母核，所合成一系列的吖啶类铂金属配合物。8 当然除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。结束语通过对吖啶及其衍生物的性质及各方面研究进展的了解。特别在寻求解决抑制以及彻底治疗癌症方面具有巨大的研究潜力，其中包括对现有药物的改进、开发新型吖啶衍生物类优质药物等。那么接下来我们将在余佳博士的带领下、并得到孙柏旺教授的有力指导下，选用吖啶作为插入剂母核，设计、合成一系列的吖啶类配体，合成相应的金属配合物，并对它们的DNA插入作用及抗肿瘤活性进行研究。力争合成相当数量的吖啶类金属配合物，删选出具有较高生物活性的金属配合物。参考文献 1 Bernthsen, A; F. Bender. Chem. Ber. 1883, 16: 1971. Cite uses deprecated parameters (帮助)2 中国大百科全书（第二版）. 北京: 中国大百科全书出版社. 2009: 11.3 Murray, Vincent; Chen, Jon K.; Galea, Anne M. The Potential of Acridine Carboxamide Pt Complexes as Anti-Cancer Agents: A Review. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 14(2014): 4 Leigh A. Graham, Jimmy Suryadi, Tiffany K. Synthesis, Aqueous Reactivity, and Biological Evaluation of Carboxylic Acid Ester-Functionalized PlatinumAcridine Hybrid Anticancer Agents. J. Med. Chem., 2012, 55 (17): 7817-78275 Raj K. Bansal. Heterocyclic Chemistry 3rd. New Age International limited (P) ltd. 1999: 360363. ISBN81-224-1212-2.6 吖啶类化合物的合成与抗肿瘤活性研究 2014 高春梅； 李彬； 郎许亮； 蒋宇扬7 某些新型吖啶类发光探针的合成及其性质研究 2004 福州大学8 Leigh A. Graham, Jimmy Suryadi, Tiffany K