高尿酸血症及肾脏损害

第二军医大学长海医院肾内科傅鹏,痛风与高尿酸血症,名词解释,痛风是由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍，血尿酸增高伴组织损伤的一组疾病。痛风发病的先决条件是高尿酸血症。痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势。,名词解释,尿酸生成过多或排泄减少导致血尿酸浓度增高称为高尿酸血症。尿尿酸排泄增多称为高尿酸尿症。长期高尿酸血症可导致痛风性关节炎和痛风石。高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积导致肾损害称为尿酸性肾病。,尿酸的形成机理,5-磷酸核糖+ATP,5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺,1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA),次黄嘌呤核苷酸(IMP),腺苷酸(AMP),核酸,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,腺苷,鸟苷酸(GMP),鸟苷,鸟嘌呤,核酸,E3,甘氨酸,甲酸盐,E7,E5,E6,E6,E8,E8,腺嘌呤,E4,E1,PRPP,E2,尿酸的合成,XO,PRPP,HGPRT,嘌呤代谢过程中三个重要酶,磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP)次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO),分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40-44%在S3段分泌后重吸收。,尿酸的排泄,尿酸/有机阴离子交换系统：存在于肾小管管腔侧刷状缘，与尿酸的重吸收有关。尿酸转运蛋白（UAT）：特异性转运尿酸，在肾小管上皮及大部分体细胞均有分布。为电压敏感性转运蛋白。当敏感区电压达到一定数值时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。,尿酸转运的分子机制,Na+偶联转运系统,尿酸在人体的转运,血尿酸浓度,正常血尿酸浓度男性150420umolL(2.57mg/dl)女性100360umolL(1.76mg/dl)高尿酸血症男性420umolL(7mg/dl)女性360umolL(6mg/dl),高尿酸血症的流行病学,新生儿出生后24小时内血中尿酸盐浓度上升，约3天后达稳定状态且一直持续至青春期。青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl。青春期后，男性血中尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态，其值约5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高。青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后迅速上升达到与男性相似的水平。这可能与雌激素的代谢有关。,患者多为肥胖体型，常合并高血压病、高甘油三酯血症等。血肌酐水平、饮酒、饮食习惯等因素可以影响血尿酸。国内方圻于1980年在北京、上海、广州三大城市对健康成年人进行了血尿酸情况调查，其结果低于同时期欧美和日本成年人的水平，但随后的1987、1989的调查发现血尿酸浓度有逐渐增高倾向,这与饮食习惯改变有关。,高尿酸血症的流行病学,中国的尿酸流行病学研究,年代样本年龄范围SUA均值高尿酸血症患病率19805022060:4.41.01.4%F:3.40.91.3%1987-198835204058:5.8?F:4.7?1997101715以上:5.71.314.2%F:4.41.17.1%19998102564:5.91.717.7%F:4.61.410.8%,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）,血清尿酸平均水平的变化趋势,（均数(mg/dl)）,方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）,高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果（年龄：2564岁）,患病率（%）,年龄,历经20年的研究7978例轻到中度高血压的患者，平均6.6年的随访平均血压入选时：152.5/95.6mmHg治疗中：138.9/85.4mmHg血尿酸水平男：0.3990.0893mmol/L女：0.3210.0833mmol/L,Hypertension.1999;34:144-150,vs,血尿酸升高患者多伴有肥胖、高血压、肾功能减退及服用利尿剂。心血管疾病发生率高，共发生548例心血管事件（183例死亡）。心血管事件与血尿酸水平呈显著的正相关，危险度达1.22（在血肌酐、体重指数、利尿药等心血管疾病的危险因素已经稳定的情况下）。,结果,Hypertension.1999;34:144-150,高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素,对于非糖尿病患者：高尿酸血症与心血管疾病的发生有关。高尿酸血症是高血压的独立预报因子。高尿酸血症或痛风也可以独立预报冠状动脉疾病的进展。,原发性高血压、糖耐量降低肥胖老年、黑种人酒精、铅中毒环孢霉素、利尿剂,高尿酸血症的常见相关因素,Breckenridge报道，高血压/高尿酸血症患者冠状动脉疾病和脑血管事件危险性比高血压/正常血尿酸患者高35倍。血尿酸水平与缺血性心脏病和冠状动脉疾病的血管病变呈正相关。,高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素,Framingham的研究发现，它主要表现于男性痛风患者，但在最近的研究中（FirstNationalHealthandNutritionExaminationStudy）发现在女性高尿酸血症患者中也是如此。,高尿酸血症的成因,尿酸生成过多尿酸排泄减少(90%)混合性,尿酸合成增多因素,特发性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病,Pagets病III、V、VII型糖原累积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食,此时尿尿酸增多,尿酸排泄下降因素,特发性肾功能不全多囊肾隐匿性糖尿病高血压酸中毒乳酸糖尿病酮症饥饿性酮症铍中毒结节病铅中毒,甲旁亢甲减Bartter综合征Down综合征药物水杨酸盐（2g/d)利尿药左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺烟酸环孢素,饮酒,混合性因素,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏饮酒休克,肾脏清除减少导致的血清尿酸水平增高比单纯血清尿酸水平增高更为常见,血尿酸增高的原因,最为重要的机制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸血症。约80%左右是与尿酸分泌不足有关。这种情况见于阴离子转运系统受抑制，最重要的抑制因子有乳酸和酮酸类。干预这个转运系统会导致尿酸水平的急性变化。肾脏排泄受损也可使血尿酸水平增高。其主要机制是滤过率降低。尿酸净重吸收增加可发生在容量降低的情况下，这是利尿剂引起高尿酸血症的机制之一。,高尿酸血症的分类,痛风、尿酸性肾病的发病机理,高尿酸血症是痛风发病的基础当尿酸盐结晶从滑膜进入关节腔，巨噬细胞吞噬晶体后释放出炎性物质导致严重的炎症反应，表现为急性关节炎，即痛风性关节炎。尿酸盐结晶沉积到骨骼、软骨、肌腱、关节周围软组织及肾脏等部位，导致结节肿、高尿酸肾病、肾结石等。,痛风的临床表现,痛风患者的自然病程及临床表现1.无症状高尿酸血症期2.痛风性关节炎和/或痛风性肾病发作期3.发作间歇期4.痛风石形成期痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病，约25的痛风患者死于心脏和血管意外。,很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸水平增高。尿酸在血清中的溶解度为7mg/dl,尿酸水平越高，痛风发作的危险越大，但有些病人痛风发作时血尿酸水平却“正常”，还有病人虽然血尿酸水平很高，但从未发作过痛风（表1）。表1血尿酸水平与痛风发病率比较尿酸水平痛风发病率9.07.08.9%7.08.90.53.7%594.8umol/L；尿酸排泄较少,24小时小于2379umol/L；病史中痛风少见，一般小于5%。,鉴别诊断,控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病、肾功能减退的重要措施。文献报道，血尿酸控制良好的患者中，肾功能继续恶化者占16%，而血尿酸未控制的患者中，肾功能继续恶化者高达47%。,治疗,避免过劳避免关节受伤避免受凉保持心情舒畅避免长期应用利尿药等影响肾脏排泄尿酸的药物,避免诱因,治疗,调节疗法：多饮水：每天维持3升以上液体摄入，保证每日尿量达2000-3000ml,增加尿酸排泄和防止尿酸在尿路沉积。饮食控制：避免吃嘌呤含量高的食物，避免过多的肉食。控制蛋白质入量，使其不超过1.0g/(kgd)。多吃新鲜菜类及水果和富含维生素的饮食。避免饮用啤酒、葡萄酒等酒精饮料。,治疗,碱化尿液为防治尿酸结石的重要措施。碱化尿液可使尿酸结石溶解。将尿pH维持在6.5-6.89范围最为适宜。常用的碱性药物为重碳酸钠。对合并高血压的患者慎用重碳酸钠。,治疗,避免使用利尿剂进行治疗。对钠水依赖型高血压患者，使用利尿剂治疗的同时，应严密监测肾功能及血尿酸水平的变化。并建议合用ACEI或AT2受体拮抗剂以保护肾功能。目前多数作者主张对出现痛风症状或血尿酸水平10mg/dl（女性）,13mg/dl（男性）的患者应给予降尿酸治疗。对于血尿酸轻度增高（710mg/dl）的无症状患者，多数作者主张给予治疗，但尚未最后定论。,治疗,秋水仙碱:痛风反复发作，上述方法不易控制，可用该药。注意骨髓抑制和对肝肾功能的影响。非甾体抗炎药：能抑制前列腺素的合成与释放，不良反应较秋水仙碱少，但肾功能减退患者禁用。激素：能迅速缓解急性发作,但停药后往往出现“反跳”现象。不能长期使用，可用中长效制剂（得宝松等）。,缓解痛风症状药,别嘌呤醇,抑制尿酸合成药,过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎肝功能损害，急性肝细胞坏死上消化道出血骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低不能与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，防止抗癌药浓度升高,别嘌呤醇副作用,与氨苄青霉素合用皮疹发生率明显增高，如出现皮疹等过敏反应，应立即停药。长期使用会引起黄嘌呤肾病或结石形成。明显增加6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤及环磷酰胺等细胞抑制剂的毒性。,别嘌呤醇副作用,丙磺舒：主要抑制肾小管对尿酸的再吸收。为防止尿酸自肾脏大量排出时有引起肾脏损害及肾结石的副作用，应用此药常自小剂量开始。苯磺唑酮：是保泰松的衍生物，抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强。苯溴马龙：为强有力的排尿酸药，毒性作用轻微，不影响肝肾功能。对肾功能不全患者疗效优于其他药物。科素亚：该药物母体可以抑制肾小管细胞对尿酸的重吸收，从而具有促进尿尿酸排泄、降血尿酸作用。,促进尿酸排泄药,痛风治疗的误区一,痛风的治疗目的：血尿酸维持在理想目标值：297-357mol/L（5-6mg/dl）预防急性发作防治痛风结节形成保护肾功能,血尿酸水平降为420mol/L(7mg/dl)即可,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：141142,痛风治疗的误区二,高嘌呤饮食并非是痛风的原发病因，只是痛风性关节炎发作的诱发因素，且严格限制嘌呤食物的摄入仅能降低血尿酸1mg/dl，多数病人不能达到血清尿酸浓度的理想目标值，因此并未从根本上去除痛风发作的原发病因。,内源性尿酸80%,外源性尿酸20%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：69,过分依赖严格的饮食控制,痛风治疗的误区三,在原发性痛风中，肾脏排泄减少的占90%，而由于尿酸生成过多所致的仅占10%。此外，减少尿酸合成药物可产生多而且严重、甚至致命的副作用。,首选减少尿酸合成药物,肾脏排泄减少90%,尿酸产生过多10%,孟昭