固体制剂Ⅰ1-散剂、颗粒剂.ppt

固体制剂-（散剂、颗粒剂）,南京工业大学药学院李学明Tel:58139399E-mail:xuemingli,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,2,本章要求,1.了解散剂、颗粒剂的制备方法，常用设备、质量标准、包装与贮存；掌握基本理论、常用术语及剂型特点。2.了解片剂的特点、分类、质量要求、常用设备、包装材料与贮存等。3.掌握片剂常用的辅料的特点与应用；片剂制备工艺过程；包衣过程、种类、目的；片剂制备的基本理论和常用术语。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,3,第一节固体制剂概述,常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同；（3）药物在体内首先溶解后才能透过生物膜，被吸收入血。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,4,一、固体剂型的制备工艺流程图,药物,粉碎,过筛,混合,造粒,压片,颗粒剂,散剂,片剂,胶囊剂,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,5,剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。,二、固体制剂的体内吸收途径,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,6,药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。,二、固体制剂的体内吸收途径,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,7,二、固体制剂的体内吸收途径,口服给药,崩解,溶解,生物膜,血液循环,不同剂型在体内的吸收路径,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,8,溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂,口服制剂吸收的快慢顺序：,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,9,三、Noyes-Whitney方程,药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt=KS(CS-C)K=D/V,式中：K为溶出速度常数；D为溶解药物的扩散系数；为扩散层厚度；V为溶出介质的量；S为溶解固体的表面积；Cs为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度；C为t时间药物在溶液中的浓度。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,10,改善药物溶出速度的措施：,（1）增大药物的溶出面积（如微粉化）（2）增大溶解速度常数（如加强搅拌，以减少药物扩散层的厚度或提高药物的扩散系数）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）,粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,11,第二节散剂,散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。其分类有如下三种方法：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,12,粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。,散剂具有以下一些特点：,飞散性、附着性、团聚性、吸湿性,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,13,散剂的制备,物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存,将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。,（一）散剂的制备工艺,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,14,固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎度或粉碎比（n）n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度功能系数（workindex)：是将无穷大（D1=）的粒子粉碎成D2=100m时所需的能量。功能系数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。,（二）粉碎,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,15,有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。,（二）粉碎,粉碎操作的意义：,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,16,粉碎过程中常用的外力,冲击力(impact)；压缩力(compression)剪切力(cutting)；弯曲力(bending)研磨力(rubbing),2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,17,(3)粉碎方式,闭塞粉碎与自由粉碎闭塞粉碎是在粉碎的过程中，已达粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。能耗大，常用于小规模的间歇操作。自由粉碎是在粉碎的过程中，已达粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。粉碎效率高，常用于连续操作。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,18,开路粉碎与循环粉碎开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时又不断地把已粉碎的细物料取出的操作，即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。操作简单，粒径分布广，适合于粗糙或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎是经粉碎机粉碎的物料通过筛分设备使粗颗粒重新返回粉碎机反复粉碎的操作。动力消耗相对低，粒径分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,19,干法粉碎和湿法粉碎干法粉碎是物料处于干燥状态下进行的粉碎操作。在药品生产中大多采用干法粉碎。湿法粉碎是药物加入适量的水或其他液体进行研磨的方法。低温粉碎物料在低温时脆度增加、韧性与延伸性降低。混合粉碎两种以上物料同时粉碎。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,20,（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。,粉碎机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,21,5、粉碎机,球磨机(ballmill),2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,22,粉碎机,（3）冲击式粉碎机（impactmill）对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,23,(3)冲击式粉碎机(impactmill),2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,24,（4）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量。,粉碎机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,25,(4)流能磨(fluid-energymill,气流粉碎机),2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,26,各种粉碎机的性能比较,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,27,（三）筛分,筛分法（sievingmethod)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。,筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群,药筛,冲眼筛,编织筛,工业,振动筛,振荡筛,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,28,筛分设备,筛分用的药筛分为模压筛和编织筛。前者系在金属板上冲出圆形的筛孔而成，筛孔固定，适于高速运转粉碎机的筛板及药丸的筛选；后者用不锈钢丝、铜丝、铁丝或其他非金属丝编织而成，应用广泛，但筛孔易变形。我国对筛的规格的规定分为药典标准和工业标准。工业标准筛常用“目”数表示筛号，即以每英寸长度上的筛孔数目表示，每英寸有100个孔的筛号标为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉(约150m)。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,29,3、筛分设备,常用筛分设备有摇动筛和振荡筛。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,30,（四）混合,混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,31,混合度(degreeofmixing),混合度（degreeofmixing）是表示物料混合均匀程度的指标。大小介于01之间。式中，M为混合度；0为两组分完全分离状态下的标准偏差；为两组分完全混匀状态下的标准偏差；t为两组分在混合时间t时的标准偏差。完全分离状态M0=0；完全混匀状态M=1。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,32,混合机理,(1)对流混合(convectivemixing)固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。(2)剪切混合(shearmixing)由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。(3)扩散混合(diffusivemixing)由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,33,混合机理,对流混合剪切混合扩散混合,三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,34,混合的影响因素,物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）,离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,35,均匀混合的措施：,组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。组分的密度：若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,36,均匀混合的措施：,组分的粘附性与带电性一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。含液体或易吸湿性的组分如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,37,形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。,均匀混合的措施：,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,38,5、混合方式与设备,(1)混合方法实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。(2)混合设备1)容器旋转型混合机水平圆筒型混合机V型混合机双锥型混合机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,39,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,40,小型V型混合机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,41,2)容器固定型混合机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,42,HZD系列自动提升料斗混合机,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,43,分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法：目测法、重量法、容量法。,（五）分剂量,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,44,1）均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。2）水分取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0。3）装量差异单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定。此外，还应按中国药典附录中的“微生物限度检查法”作卫生学检查，并应符合有关规定。,散剂的质量检查,散剂装量差异限定要求,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,45,装量差异检查法：取散剂10包(瓶)，分别精密称定每包(瓶)的重量后，每包(瓶)内容物重量与标示量比较，超出装量差异限度的散剂，应不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出装量差异限度一倍。未定用量的外散剂，或非单剂量大规格包装的散剂不检查装量差异。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,46,4）吸湿性当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。,散剂的质量检查,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,47,临界相对湿度(CRH),药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。CRH是水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约等于各组分的乘积，即CRHAB=CRHACRHB测定CRH有如下意义：（1）CRH可作为药物吸湿性指标。（2）控制生产、储藏的环境条件。（3）为选择防湿性辅料提供参考。非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,48,四、倍散,倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的吸湿散，以利于下一步的配制。吸湿倍数由剂量而定：剂量0.10.01g可配成10倍散（即9份吸湿剂与一份药物均匀混合的散剂），0.010.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配倍散时应采用逐级稀释法。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,49,散剂举例,冰硼散【处方】冰片50g硼砂500g朱砂60g玄明粉500g,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,50,【制法】以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,51,【注解】朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%；本品朱砂有色，易于观察混合的均匀性。本品用乙醚提取，重量法测定，冰片含量不得少于3.5%；本品具清热解毒、消肿止痛功能，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。吹散，每次少量，一日数次。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,52,痱子粉,【处方】氧化锌60g硼酸85g麝香草酚6g薄荷脑6g薄荷油6ml樟脑6g水杨酸11g升华硫40g淀粉100g滑石粉加至1000g,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,53,【制法】先将麝香草酚、薄荷脑、樟脑研磨形成低共熔混合物，与薄荷油混匀；另将氧化锌、硼酸、水杨酸、升华硫、淀粉、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100-120目筛；将此细粉置混合筒内（附有喷雾设备），喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混合、过筛、分装即得。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,54,【应用】本品为外用散剂，具有吸湿、止痒、消炎作用，用于治疗痱子和汗疹。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,55,第三节颗粒剂,颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,56,颗粒剂的特点,（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味俱全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,57,颗粒剂的制备,颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。制软材制湿颗粒（流化制粒）湿颗粒的干燥整粒与分级质量检查与分剂量,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,58,外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8。干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0。,颗粒剂的质量检查,2019/11/21,南京工业大学药学院李学明,59,颗粒剂的质量检查,溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，