真实世界临床研究刘保延.pdf

真实世界临床研究思考与实践真实世界临床研究思考与实践 刘保延刘保延 liuby 中国中医科学院 提纲 ?临床研究基本原理、方法学体系的回顾 ?临床研究的临床研究的数据收集与管理 ?真实世界临床研究特点与数据收集利用 临床研究临床研究病因、诊断、治疗、预后病因、诊断、治疗、预后 发现阶段发现阶段验证阶段推广应用验证阶段推广应用 临床研究临床研究 临床实际临床实际 理想条件 真实世界 临床流行病学临床前研究循证医学 转化医学 现代临床研究的方法学体系现代临床研究的方法学体系 新药临床研究管理 规范GCP 伦理学 临床研究注册制度 临床研究报告发表规范 基础研究基础研究 实验条件 模式生物模式生物 自愿者 就诊者 自愿者 就诊者 临床研究的基本方法临床研究的基本方法对照（有比较才 有鉴别） 对照（有比较才 有鉴别） ?所谓对照，即设立条件相同 及诊断一致的一组对照，接 受某种与试验组不一样的试 验措施，目的是用以和试验 组的结果进行对照性的比较 以证明两组(或多组)间结果 的差异及其程度。 对 照 组 对 照 组 病人 （P） 病人 （P） 干预 措施 干预 措施 I I 治 疗 组 治 疗 组 结局 （O） 结局 （O） 干预 措施 干预 措施 I I 1、样本病人抽样、样本病人抽样 2、分组、分组 3、测量、测量 4、分析结果 得出结论 、分析结果 得出结论 5、将样本结论 用于其他人 、将样本结论 用于其他人 临床研究的基本原理临床研究的基本原理 总体总体 临床研究设计方法临床研究设计方法抽样分组方法抽样分组方法 原始研究原始研究二次研究二次研究 系统综述系统综述 非系统综述非系统综述 评论评论 指南指南 决策分析决策分析 经济学分析经济学分析 试验 研究 试验 研究 Explanatory RCT Pragmatic RCT Explanatory RCT Pragmatic RCT Cluster RCT Expertisebased RCT N of 1 RCT Patient preference RCT Wait list RCT Zelens design Stepped wedge trial Biomarker-based RCT Adaptive design RCT 交叉试验交叉试验 序贯试验序贯试验 前后对照试验前后对照试验 析因设计析因设计 nonRCT 诊断试验诊断试验 观察研究观察研究 分析分析 Nested case-control Case cohort study Case-series case-case study Case crossover study Case-parents study The affected relative pair study Time series studies 病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研究 描述描述 横断面调查横断面调查 出生队列研究出生队列研究 生态学研究生态学研究 个案总结个案总结 专家述评专家述评 种族学研究种族学研究 临床研究的基本要素临床研究的基本要素 1. 病人病人-Patient 2. 干预干预-Intervention 3. 对照对照-Compare 4. 结局结局-Outcome 5. 时间时间-Time 6. 场所场所-Setting 7. 医生医生-Doctor 干预措施干预措施 I C I 时间时间 T 结局结局 O 病人病人P 对照对照 C 场所场所 S 医生医生-D 临床 设计 临床 设计 分组分组 选择性偏倚 测量性偏倚 沾染混杂偏倚 偏倚 控制 偏倚 控制 1. 研究设计研究设计 2. 偏倚控制偏倚控制 3. 统计分析统计分析 4. 数据管理数据管理 偏倚偏倚 原始病历 临床观察表 （ 原始病历 临床观察表 （CRF） 数据集 ） 数据集 自由语言 医学信息 海量复杂医 学科学数据 自由语言 医学信息 海量复杂医 学科学数据 统计分析统计分析 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 第一季度第三季度第一季度第三季度 东部东部 西部西部 北部北部 监查制度监查制度数据管理数据管理盲态审核盲态审核 临床研究的数据产生与利用临床研究的数据产生与利用 临床研究的数据质量管理临床研究的数据质量管理 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 中央随机系统体系结构中央随机系统体系结构中央随机系统体系结构中央随机系统体系结构 语音 Email 传真 短信 电话 网络 WEB IVR/APP/WEB /DB服务器 ?8008108565?8008108565 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 试验管理 研究中心管理 研究者管理 受试者管理 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 随机化 药物指定 药物订单管理药物运送单管理 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 临床研究业务流程临床研究业务流程 11.制作随机方案制作随机方案12.设计应答程序设计应答程序13.录制语音元素录制语音元素 41.CRF内容设计内容设计42.CRF格式设计格式设计 31.项目定义项目定义32.课题定义课题定义 21.中心资料入库中心资料入库22.研究者资料入库研究者资料入库 43.数据库设计数据库设计 62.收集临床信息收集临床信息63.填写填写CRF61.申请随机号申请随机号 51.课题试运行课题试运行 52.课题运行课题运行 71.扫描录入数据扫描录入数据 72.数据检查确认数据检查确认73.疑问产生疑问产生74.疑问解决回复疑问解决回复 75.数据入库数据入库82.数据清洗数据清洗81.数据锁定数据锁定83.统计分析统计分析 92.数据仓库数据仓库93.数据挖掘数据挖掘91.数据转换加载数据转换加载01.文件文件/数据归档数据归档 A1.报表报表 中医临床数据管理系统研究 中医临床数据管理系统研究 -临床数据采集管理系统 -临床数据识别管理系统 临床数据采集管理系统临床数据采集管理系统 ?功能：功能： ?电子临床观察表（电子临床观察表（CRF）管理系统）管理系统 ?基于网络基于网络B/S结构的数据管理结构的数据管理 ?双录，系统自动校验双录，系统自动校验 ?变量有效范围控制变量有效范围控制 ?在线疑问管理在线疑问管理 ?在线进度报告在线进度报告 ?在线数据查询及导出在线数据查询及导出 临床研究数据管理系统临床研究数据管理系统 数据双录入 CRF数据与图 像同时浏览 研究进度图 疑问管理 临床评价团队组织结构图 序 号 课题名称承担单位启动日期 1 缺血性中风早期康复和避免复发 中医方案研究 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 2007-12-1 2 序 号 课题名称承担单位启动日期 1 缺血性中风早期康复和避免复发 中医方案研究 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 2007-12-1 2 “冬病夏治冬病夏治”穴位敷贴临床病例观 察 中国中医科学院2008-5-1 3 补脾益肾法治疗重症肌无力的临 床疗效评价研究 辽宁中医药大学2006-10-1 4 六味解毒汤治疗急性口服中毒的 临床研究 中国中医科学院望京医院急 诊科 2008-12-2 5 脐疗治疗原发性痛经临床疗效评 价研究 山东中医药大学2007-7-30 6 脐疗治疗脾虚型肠易激综合征的 临床疗效评价研究 山东中医药大学2007-7-30 7 腧穴热敏化艾灸治疗哮喘江西中医学院附属医院2008-12-19 8 腰痹汤治疗退行性腰椎管狭窄症中国中医科学院望京医院2009-1-1 9 退行性腰椎滑脱症中医综合疗法望京医院2009-1-1 10 弯腰挺立法治疗腰部伤筋腰骶关 节紊乱 望京医院2009-1-1 11 偏头痛辨证治疗方案与疗效评价北京中医药大学东直门医院2007-9-1 12 慢性重型肝炎证候规律及中西医 结合治疗方案研究 中国人民解放军第三 穴位敷贴临床病例观 察 中国中医科学院2008-5-1 3 补脾益肾法治疗重症肌无力的临 床疗效评价研究 辽宁中医药大学2006-10-1 4 六味解毒汤治疗急性口服中毒的 临床研究 中国中医科学院望京医院急 诊科 2008-12-2 5 脐疗治疗原发性痛经临床疗效评 价研究 山东中医药大学2007-7-30 6 脐疗治疗脾虚型肠易激综合征的 临床疗效评价研究 山东中医药大学2007-7-30 7 腧穴热敏化艾灸治疗哮喘江西中医学院附属医院2008-12-19 8 腰痹汤治疗退行性腰椎管狭窄症中国中医科学院望京医院2009-1-1 9 退行性腰椎滑脱症中医综合疗法望京医院2009-1-1 10 弯腰挺立法治疗腰部伤筋腰骶关 节紊乱 望京医院2009-1-1 11 偏头痛辨证治疗方案与疗效评价北京中医药大学东直门医院2007-9-1 12 慢性重型肝炎证候规律及中西医 结合治疗方案研究 中国人民解放军第三O二医 院 2008-8-1 13 针灸治疗过敏性鼻炎 二医 院 2008-8-1 13 针灸治疗过敏性鼻炎(中韩合作中韩合作) 2009-4-28 14 华佗再造丸治疗脑梗死恢复期 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 2009-4-28 14 华佗再造丸治疗脑梗死恢复期 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所/北京中医药大 学东直门医院 2009-5-26 15 流感样疾病临床病例调查2009-5-26 16 酒精性肝纤维化证候分类方法研 究 东直门医院2009-6-25 17 腰椎间盘突出症的热敏化灸位与 灸效相关的规律研究 江西中医学院2009-1-1 18 骨性膝关节炎的热敏化灸位与灸 效相关的规律研究 江西中医学院2009-1-1 19 腰椎间盘突出症的消敏灸量与灸 效的量效关系的规律研究 江西中医学院2009-1-1 20 骨性膝关节炎的消敏灸量与灸效 的量效关系规律研究 江西中医学院2009-1-1 21 过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评 价研究 辽宁中医药大学附属医院2009-1-1 22 肺结核证候规律研究吉林省中医药科学院2009-1-1 北京中医药大 学东直门医院 2009-5-26 15 流感样疾病临床病例调查2009-5-26 16 酒精性肝纤维化证候分类方法研 究 东直门医院2009-6-25 17 腰椎间盘突出症的热敏化灸位与 灸效相关的规律研究 江西中医学院2009-1-1 18 骨性膝关节炎的热敏化灸位与灸 效相关的规律研究 江西中医学院2009-1-1 19 腰椎间盘突出症的消敏灸量与灸 效的量效关系的规律研究 江西中医学院2009-1-1 20 骨性膝关节炎的消敏灸量与灸效 的量效关系规律研究 江西中医学院2009-1-1 21 过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评 价研究 辽宁中医药大学附属医院2009-1-1 22 肺结核证候规律研究吉林省中医药科学院2009-1-1 23 小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临 床操作规范研究 辽宁中医药大学2009-1-1 24 糖尿病足中医辨证外治 23 小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临 床操作规范研究 辽宁中医药大学2009-1-1 24 糖尿病足中医辨证外治-甲法辽宁中医药大学 2009-5-1 25 糖尿病足中医辨证外治 甲法辽宁中医药大学2009-5-1 25 糖尿病足中医辨证外治-乙法辽宁中医药大学 2009-5-1 26 糖尿病足溃疡期中医综合外治方 案优化的多中心临床研究 天津中医药大学第一附属医 院 2009-4-1 27 牛磺熊去氧胆酸临床试验 首都医科大学附属北京友谊 医院 2009-1-1 28 艾滋病 乙法辽宁中医药大学2009-5-1 26 糖尿病足溃疡期中医综合外治方 案优化的多中心临床研究 天津中医药大学第一附属医 院 2009-4-1 27 牛磺熊去氧胆酸临床试验 首都医科大学附属北京友谊 医院 2009-1-1 28 艾滋病HAART治疗消化道不良 反应 北京地坛医院2009-1-1 29 艾滋病相关带状疱疹的中医药治 疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 30 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 疗方案研究（双盲） 北京地坛医院2009-1-1 31 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 疗方案研究（开放） 北京地坛医院2009-1-1 32 艾滋病 治疗消化道不良 反应 北京地坛医院2009-1-1 29 艾滋病相关带状疱疹的中医药治 疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 30 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 疗方案研究（双盲） 北京地坛医院2009-1-1 31 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 疗方案研究（开放） 北京地坛医院2009-1-1 32 艾滋病HAART治疗致药疹的中 医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 33 艾滋病 治疗致药疹的中 医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 33 艾滋病HAART治疗致高脂血症 的中医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 34 艾滋病相关痒疹的中医药治疗方 案研究 北京地坛医院2009-1-1 35 艾滋病 治疗致高脂血症 的中医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 34 艾滋病相关痒疹的中医药治疗方 案研究 北京地坛医院2009-1-1 35 艾滋病HAART治疗致血液毒副 反应的中医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 36 艾滋病相关肺部感染的中医药治 疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 37 金龙定喘治疗哮喘方、证、效评 价方案研究 辽宁中医药大学附属第二医 院 2009-1-1 38 基于大肠腑实肠粘膜屏障破坏与 治疗致血液毒副 反应的中医药治疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 36 艾滋病相关肺部感染的中医药治 疗方案研究 北京地坛医院2009-1-1 37 金龙定喘治疗哮喘方、证、效评 价方案研究 辽宁中医药大学附属第二医 院 2009-1-1 38 基于大肠腑实肠粘膜屏障破坏与 ALIARDS发生相关性的肺与 大肠表里相关研究 天津市南开医院2009-1-1 39 中医药治疗艾滋病试点项目临床 观察登记表 中国中医科学院艾滋病中心2009-10-1 40 基于流行病学调查心脑合病辨证 规范研究 辽宁中医药大学附属医院2009-5-1 41 艾滋病中医证候学研究中国中医科学院艾滋病中心2009-1-1 42 中医药治疗甲型 发生相关性的肺与 大肠表里相关研究 天津市南开医院2009-1-1 39 中医药治疗艾滋病试点项目临床 观察登记表 中国中医科学院艾滋病中心2009-10-1 40 基于流行病学调查心脑合病辨证 规范研究 辽宁中医药大学附属医院2009-5-1 41 艾滋病中医证候学研究中国中医科学院艾滋病中心2009-1-1 42 中医药治疗甲型H1N1流感实用 随机对照研究 流感实用 随机对照研究(高危高危) 北京地坛医院2009-10-1 43 中医药治疗甲型 北京地坛医院2009-10-1 43 中医药治疗甲型H1N1流感实用 随机对照研究 流感实用 随机对照研究(重症重症) 北京地坛医院2009-10-1北京地坛医院2009-10-1 临床研究的实施环境临床研究的实施环境 真实世界的临床研究真实世界的临床研究-Real World CR 理想世界的临床研究理想世界的临床研究(Ideal World CR) 发现阶段发现阶段验证阶段推广应用验证阶段推广应用 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 实用性随机对照试验与 解释性随机对照试验 实用性随机对照试验与 解释性随机对照试验 医疗卫生服 务条件、水 平、技能 实际条件下理想条件下实际条件下理想条件下 净效应 疾 病 治 疗 转 归 自然病程 回归中位 安慰作用 治疗作用 实用性RCT解释性RCT 基线 对照组 治疗组 消除 效果 effectiveness 效力 efficacy 效力 efficacy CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 临床干预效果与效力的区别临床干预效果与效力的区别 ?干预的效力（干预的效力（efficacy)是干预措施在理想条件下所能达 到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。 所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人依从性 以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治 疗来说，效力是一个药物自身的一般特性。 是干预措施在理想条件下所能达 到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。 所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人依从性 以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治 疗来说，效力是一个药物自身的一般特性。 ?干预的效果（干预的效果（effectiveness)是在实际医疗卫生条件下干 预措施所能达到的治疗作用的大小。有时称临床效 果、临床疗效或简称效果或疗效。因此，医疗条件越 好，即诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和 能力越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗 效也就越大。 是在实际医疗卫生条件下干 预措施所能达到的治疗作用的大小。有时称临床效 果、临床疗效或简称效果或疗效。因此，医疗条件越 好，即诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和 能力越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗 效也就越大。 ?效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果。效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果。 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 解释性解释性RCTRCT与实用性与实用性RCTRCT的区别的区别 根据干预措施评估目的区别，将根据干预措施评估目的区别，将RCT分为解释性与 实用性两大类。 分为解释性与 实用性两大类。 ?解释性解释性RCT是在理想条件下进行的、前瞻性的、主要用 于评估医学干预措施的效力，并对其产生的原因作出解 释的实验性对照研究； 是在理想条件下进行的、前瞻性的、主要用 于评估医学干预措施的效力，并对其产生的原因作出解 释的实验性对照研究； ?实用性实用性RCT是在通常医疗卫生条件下进行的、前瞻性 的、主要用于评估医学干预措施的效果，为日常医疗决 策服务的实验性对照研究。 是在通常医疗卫生条件下进行的、前瞻性 的、主要用于评估医学干预措施的效果，为日常医疗决 策服务的实验性对照研究。 实用性试验（实用性试验（pragmatic trials）解释性试验）解释性试验(explanatory trials) 问题问题治疗方法对患者怎么样？治疗间的比较 。干预措施是否产生了理想效果，为什么？ 目的目的治疗方法间的比较，评价治疗效果。干预措施效力的评估或解释产生机制。 医生技能要求医生技能要求按照常规方案进行。按照标准方案进行 随机随机可以在不同中心、不同阶段采取不同方法严格按照一种随机方法 纳入纳入/排除标 准 排除标 准 基于日常实践的合格人群，范围较宽，较少排除严格的纳入和排除标准，限制条件多，范围 较窄。 受试人群性质受试人群性质异质性大同质性 干预干预常规治疗，复杂干预，如复杂治疗的研究标准化治疗，简单干预，如药物的研究 样本样本通常需要较大样本可以较小样本 盲 法盲 法难以做到双盲，最大化协同效应研究双盲，偏倚最小化设计 安慰剂对照安慰剂对照否是 评估评估干预的总效应间比较特异性疗效研究，是否有效 结局指标结局指标多重指标（主要与次要），终点结局指标中间指标或替代指标，生物医学指标 分析分析意向性分析通常只按方案分析 效度效度强调外部真实性强调内部真实性，外部真实性较低 对临床的影响对临床的影响高相关/影响低相关/影响 目前应用情况目前应用情况较少使用较多使用 实用性RCT与解释性RCT的主要区别实用性RCT与解释性RCT的主要区别 两种实施环境中临床研究的基本要素內涵两种实施环境中临床研究的基本要素內涵 基本要 素 临床实际中研究临床实际中研究 Real world CR 理想条件下研究理想条件下研究 Ideal world CR I复合、活性成分不清楚单一、活性成分清楚 O多元、模糊、个性化明确、清晰、易重复 P具体病人；根据干预措施确定；招募人群；知情同意；根据疾病诊断标 准确定 C不易与安慰效应区分易于安慰效应区分 S医疗人员为主、各级别的人员均参与； 设备多样、医疗单位多层次 研究人员资质严格要求、严格培训；设 备型号、试剂有严格规定；分中心 T纵向、连续、不定点；个性化较强、变 化大 人为规定、等齐划一 D与干预措施很难截然区分、经验性强与干预措施明确分离 临床研究方法不同临床研究方法不同 临床实际中研究理想条件下研究临床实际中研究理想条件下研究 临床设计临床设计 典型案例-系列案例-队列研究-实 用性随机对照-阶梯设计-zelent 设计；观察-验证交替 解释性随机对照是其金 标准 偏倚控制偏倚控制 以三级医师查房为基础；全面、 准确收集诊疗的所有信息 根据具体情况来进行分 析 数据管理数据管理 通过临床门诊、住院病历等来收 集、保存、管理；医院质量控制 部门等来保障 临床观察表（CRF）是 主要方法 统计分析统计分析 事后介入，多因素分析、数据挖 掘；数据的整理很关键 GCP严格的管理办法； 伦理学伦理学 对于临床实际数据如何用于临床 研究，与临床知会、临床知情同 意结合 严格的知情同意 两种临床研究模式的关系 现代临床研究模式：通过严格条件下的临床 验证性的临床研究，使确有疗效的中医药方 法的安全性、有效性被证实；公认度、国际 化； 真实世界临床研究：在临床医疗过程中，使 中医新疗法、新方药、新思路、新学说源源 不断的产生、优化、提高。 相互联系、相互补充 两法并举，相得益彰 真实世界临床研究的特点 利用临床实际诊疗信息开展研究 特点 真实性。（法律文书、及时记录） 质量保障。三级医生把关；医院质量控制体系 医生决策的独立性、不被干扰性；辨证论治的 实施不被干扰和改变； 海量、多媒体、多中心数据 问题 复杂性、混杂、干扰； 不完整性、纵向性； 真实世界的临床研究模式真实世界的临床研究模式 “以人为中心，以临床事实为导向，以假说与模 型为驱动，将临床观察研究与计算机的模拟研究 相交替，从临床中来到临床中去。” “以人为中心，以临床事实为导向，以假说与模 型为驱动，将临床观察研究与计算机的模拟研究 相交替，从临床中来到临床中去。” 临床经验数 据形成 临床经验数 据形成 理论框架建 立 理论框架建 立 建模建模探索性研究探索性研究验证性研究验证性研究 临 床 辨 证 论 治 诊 疗 实 践 研 究 主 题 分 析 建 立 理 论 假 说临 床 数 据 数 字 化 处 理 研 究 模 型 及 方 法 优 化 参 数训 练 模 型 进 行 样 本 数 据 模 拟 计 算 机 探 索 性 研 究 RCT设 计 实 施 临 床 试 验 循 环 提 炼反 复 修 正 指 导 临 床 指 导 临 床 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法 观察方法观察方法 层 次 阶段 积累 提升 试验方法 积累积累 积累 提升 提升 萌芽 提升 试验方法 个性向共性 个体向群体 疗效逐步提高 积累与提升交替 形成创制 完善 升华 观察与验证交替 证据逐步增加 干预方法不断成熟 基本要素逐步确定 观察观察 验证验证 观察观察 观察观察 验证验证 验证验证 基本要素（7要素）+临床研究阶段 确定临床评价方法确定临床评价方法 临床研究阶段临床研究阶段 观察观察 验证验证 观察观察 评价要素评价要素 P I C O S T D 个案报告； 病例系列研究； 个案报告； 病例系列研究； 病例对照研究； 队列研究； 病例对照研究； 队列研究； 巢式病例对照研 究； 巢式病例对照研 究； 实用性实用性RCT； 阶梯楔形设计； 序贯设计； 适应性设计； 整群RCT； 结 合 患 者 意 愿 的 RCT设计； 解释性解释性RCT； 动物实验动物实验-机制研 机制研 究究 临床数据计算机决策研究临床数据计算机决策研究 真实世界临床评价的方法学体系真实世界临床评价的方法学体系 定性研究定性研究 真实世界临床研究的技术平台 临床数据采集、管理与利用 原始病历原始病历结构化电子病历结构化电子病历数据库仓库数据库仓库 自由语言 医学信息 规范化术语 海量复杂医 学科学数据 自由语言 医学信息 规范化术语 海量复杂医 学科学数据 内容 要求 速度 理解 模型 方法 1）真实世界临床研究模式和技术原理）真实世界临床研究模式和技术原理 40 ?三个平台：三个平台： ? 医疗业务平台医疗业务平台 ? 数据管理平台数据管理平台 ? 临床研究平台临床研究平台 ?四大功能模块四大功能模块 ? 数据采集模块数据采集模块 ? 质量控制模块质量控制模块 ? 数据集成模块数据集成模块 ? 数据分析模块数据分析模块 功 能 框 架 功 能 框 架 ?三个体系：三个体系： ? 临床标准术语 的应用体系 临床标准术语 的应用体系 以病人为中心的信息资源整合与利用 平台 以病人为中心的信息资源整合与利用 平台 HISLISPAC S CIS 临床术语 数据前处理系统 数据仓库 多维检索展示 数据挖掘 。 。 。 数 据 管 理利用 RIS 标准化、规范化、 网络化 结构化电子病历 病历、查房、管 理、质控等业务 便 捷 临 床业务 数据设计和功能设计 数据共享 数据共享 结构化临床数据采集系统结构化临床数据采集系统 特点特点： 1、保持了中医特色和优势； 2、满足了临床业务和科学研究双方面的需求； 3、实现了实时将临床实际自由表达的信息转变为可分析科学数据的目的。 1、保持了中医特色和优势； 2、满足了临床业务和科学研究双方面的需求； 3、实现了实时将临床实际自由表达的信息转变为可分析科学数据的目的。 主要技术内容主要技术内容 数 据 设 计 数 据 设 计 接口 引用 接口 引用 元素 分割 元素 分割 数据类型 和关系 数据类型 和关系 粒度 设计 粒度 设计 规范化术语规范化术语 规范化、结构化规范化、结构化临床应用临床应用 功能设计功能设计 安全核查安全核查 查找拷贴查找拷贴 权限管理权限管理 多种结构化方法多种结构化方法 默认和修改默认和修改 逻辑分组逻辑分组智能计算智能计算续打、多格式存储续打、多格式存储 外挂与调用 质控监督 外挂与调用 质控监督 科室个性 接口引用 键盘鼠标双操作科室个性 接口引用 键盘鼠标双操作 全面、快速、灵活全面、快速、灵活 可分析、准确、共享可分析、准确、共享 类似于word的病历书写界面和操作方式类似于word的病历书写界面和操作方式 整个设计尽可能采用WORD方式，以便更多的医生容易学会，尽享方便。 中医临床数据前处理系统 中医临床数据前处理系统 （ETL）（ETL） 数据ETL（从原始结构化病例数据库（SQL Server ）到数据仓库（Oracle 9i）的速度 约为12000条记录每分钟，住院病例平均约为12份病例每分钟，实现了高效的数据ETL处理。 数据ETL（从原始结构化病例数据库（SQL Server ）到数据仓库（Oracle 9i）的速度 约为12000条记录每分钟，住院病例平均约为12份病例每分钟，实现了高效的数据ETL处理。 CACMSChina Academy of Chinese Medical Sciences 临床数据多维检索分析展示平台临床数据多维检索分析展示平台临床数据多维检索分析展示平台临床数据多维检索分析展示平台 临床数据挖掘平台 49 薛教授运用小柴胡汤临床经验的分析研究薛教授运用小柴胡汤临床经验的分析研究 临床研究临床研究 小柴胡汤合升降散治疗外感有柴 胡证而兼有咽痛充血者。 小柴胡汤合平胃散治疗外感有柴 胡证，内有脾湿，腹泻便溏者 治疗少阳证兼三焦湿热郁闭之发 热。 小柴胡汤合升降散治疗外感有柴 胡证而兼有咽痛充血者。 小柴胡汤合平胃散治疗外感有柴 胡证，内有脾湿，腹泻便溏者 治疗少阳证兼三焦湿热郁闭之发 热。 50 复杂网络分析方法得出的薛老用药经验复杂网络分析方法得出的薛老用药经验 小柴胡汤药物主要加减小柴胡汤药物主要加减 善用组药加减有定数善用组药加减有定数 咳嗽 脉数 咽痛 苔白咳嗽 脉数 咽痛 苔白 咽痛，发热，舌红咽痛，发热，舌红 头晕 耳鸣 舌暗，心烦，失眠头晕 耳鸣 舌暗，心烦，失眠 主方基本都加茯苓主方基本都加茯苓 失眠有效药物配伍分析：结合复杂 网络和MDR的有效处方分析方法 ?研究分析目标：发现具有较好疗效的药物配伍和核 心处方。 ?分析流程如下 多因子降维法(MDR，Multifactor Dimensionality Reduction) ?MDR是近年统计学中发展起来的一种新的分析方 法。它以疾病易感性分类的方式建模，研究基因 基因、基因环境之间的交互作用。它弥补了 Logistic回归在处理高阶交互作用时的局限性。 数据集情况 ?门诊失眠病例460诊次，162患者。 ?结局二次标注： ?失眠指标如睡眠时间、睡眠特征性症状 体征如易醒，醒后难入睡和总体性描述 如眠差，睡眠好转等。 ?前后诊次以上指标变化。 ?每一诊次的疗效分为好或差，总有效 率为85.2%。 ?所有处方共包含261个不同的药物。 通过复杂网络分析对药物进行筛选 ?得到三个层次的药物节点和药物配伍，共39个。 第一层核心药物网络第一层核心药物网络 第 二 层 核 心 药 物 网 络 第三层核心药物网络 第 二 层 核 心 药 物 网 络 第三层核心药物网络 分析结果 ?获得9个与疗效具有重要相关的主要药物，对所有数据的预测 准确度达到92.89%，覆盖病例达98.9%。 分析获得对疗效具有重要影响的药物 相互作用图 基于熵与互信息 计算药物之间的 相互作用效果。 VAR235，远志 VAR237，酸枣仁 VAR196，大枣 VAR79，肉桂 VAR40，石菖蒲 VAR33，茯苓 VAR203，白芍 VAR113，生地黄 VAR117, 陈皮 VAR76，竹茹 部分重要的药物配伍模式 ?发现重要的药物配 伍模式，如七情合 和等特点： ?(茯苓、石菖蒲) 一起配伍有增效 作用； ?(石菖蒲，肉桂) 一起配伍可能是 减效作用。 茯苓，石菖蒲茯苓，石菖蒲 肉桂，石菖蒲肉桂，石菖蒲 发现并确认疗效好或差的药物配 伍及核心处方 ?疗效最好的药物配伍 ?（白芍、黄连、酸枣仁、茯苓）， 100%有效。 ?（白芍、黄连、肉桂），100%有效。 ?疗效此好的药物配伍 ?(炒枳实，陈皮，半夏，竹茹), 72.73%有效。 ?处方 ?酸枣仁汤加减（有效率94.59%） ?温胆汤加减(有效率72.73%) 其他更多疗效好的结果 药物组合药物组合 goodbad 有效率有效率 黄连，白芍 6420.96969697 黄连，白芍,肉桂 3601 黄连，白芍，酸枣仁 4610.978723404 茯苓，酸枣仁，远志 8260.931818182 麦冬，五味子 3610.972972973 茯苓，大枣，酸枣仁,生甘草 3501 当归，白芍 6040.9375 茯苓，黄连，酸枣仁 6530.955882353 酸枣仁，远志 132110.923076923 酸枣仁，远志，茯苓 8260.931818182 酸枣仁，知母 12490.932330827 柴胡，龙骨，牡蛎 5040.925925926 生甘草，大枣，浮小麦 3910.975 大枣，浮小麦 4410.977777778 黄连，半夏，炒枳实，生甘草 2001 酸枣仁，知母，肉桂3501 疗效此好的药物配伍 药物组合药物组合 goodbad 有效率有效率 陈皮-竹茹 48140.774193548 炒枳实,茯苓 38120.76 竹茹，炒枳实 48140.774193548 竹茹，炒枳实,陈皮 35120.744680851 莲子心,竹茹 2050.8 炒枳实，陈皮，半夏 40120.769230769 炒枳实，陈皮，半夏，竹茹 32120.727272727 炒枳实，半夏 49140.777777778 麦冬，牡蛎 480.333333333 柴胡, 酸枣仁,炒白术 2050.8 61 ?研究目的研究目的 从大规模的临床诊疗数据中利用内隐对照(C)，发 现并确认在临床实际中较优的动态序贯诊疗方案。 ?研究方法研究方法 通过分析中医临床诊疗数据的结构及其信息构成， 研究数据组织和预处理的方法，进行马尔可夫决策过 程模型(POMDP)与算法研究。 基于内隐对照的动态序贯处方治疗方案优化 方法研究 基于内隐对照的动态序贯处方治疗方案优化 方法研究 中医临床诊疗过程可模型化为部分可 观察马尔可夫决策过程模型 ?在中医临床诊疗过程中，医生主体（特别是名医）在中医理论指引 下，根据临床经验，获得四诊信息，并对病人报告的各状态信息进行 判断和评价，形成医生个人信念状态的辨证过程和医生主体根据个人 经验及理论知识进行处方用药的决策过程。 医生主体 动态经验决策模型 信念状态理论规则决策规则 疾病系统 （中医） 诊知 处方 部分可预知 部分可测 疾病状态 处方 信念状态 感知 理解 评价决策 复杂干预 63 典型的辨证诊疗过程是一个动 态调整干预的过程，即序贯诊 疗决策过程。 利用内隐对照和症-治-效紧密 相关性，从多种临床诊疗方案 中评价分析获得优化的序贯治 疗决策方案。 处理不确定性环境的序贯决策 优化的部分可观察马尔可夫决 策过程模型(POMDP)是合适的 方法。 基于内隐对照的动态序贯处方治疗方案优化 方法研究 64 POMDP （部分观察马尔可夫决策过程）建模POMDP （部分观察马尔可夫决策过程）建模 ?POMDP模型POMDP模型( (获得疗效最大的序贯处方决策方案获得疗效最大的序贯处方决策方案) ) ?描述为六元组S, A, T, R, , O ?S：系统可能状态的非空集合(对应健康状态) ?A：系统可采取的行动的集合(对应治疗) ?T：状态转移函数T(s, a, s) 表示 ?R：报酬函数R (s, a, s) ?O ：观察的集合(对应临床表现) ? ：观察函数(s, a, o)表示(表达临床表现与健康状态的关系) ?目标函数(以临床疗效为基础)： ( ,) (0,1) t tt t ER s a 数据格式示范 ?第一诊次：2001-3-2；乏力、口干、血糖 不正常、尿频；黄芪、黄连、干姜. ?第二诊次：2001-3-16；乏力、血糖不正 常；黄连、干姜、黄芩、清半夏、白芍、柴 胡、枳实. ?第三诊次：2001-3-30; 症状列表；中药处 方列表。 66 数据建模及分析过程数据建模及分析过程 ?数据集：某中医门诊糖尿病治疗数 据，包括1164个诊次， 67个症 状。 ?采用k-means聚类确定人群的状态 划分，根据临床知识确定56个不同 的人群状态划分。 ?利用数据构建模型，基于研制的模 型求解算法进行计算，比较实际序 贯处方与模型处方的疗效差异。 ?针对某典型的疾病人群，结合临床 知识分析模拟序贯处方构成，辅助 形成序贯治疗方案。 67 POMDP报酬函数报酬函数 计算方法：以症状改善作为疗效判定的基础计算方法：以症状改善作