COPD的气道炎症及治疗进展.ppt

COPD的气道炎症及治疗进展,四川省医学科学院四川省人民医院干部医疗科李小惠,COPD的气道炎症控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展COPD的抗炎治疗进展,COPD的定义,COPDChronicAbstructivePulmonaryDisease)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病气流受限不完全可逆、呈进行性发展与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关,COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应FEV1/FVC70%,COPD的气道炎症,慢性支气管炎,细支气管炎,肺气肿,COPD炎症存在于肺脏各部位,,COPD:以炎症为核心的多因素构成的疾病,结构改变,支气管收缩,全身效应,粘液纤毛功能障碍,气流受限,炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-,LTB-4和氧化剂引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,杯状细胞增生/黏膜化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏,营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩,失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强,气道炎症,粘液分泌过多粘液纤毛运输减少粘膜损伤,AGNAgusti.RespiratoryMedicine2005;99:670-682,SRD-2010-SS-01-0772,受损的呼吸道黏膜,PKJeffery,Scanningelectronmicrographshowingbacterialdamagetotheciliaandepithelium,黏膜下层黏液的分泌腺,*p0.001,肺功能降低与气道黏液分泌的相关性,25,20,10,无黏液,黏液,慢性黏液分泌,FEV1下降(ml/year),0,15,5,-5,*,Vestboetal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1530-5,COPD中CD8+T淋巴细胞在小气道的浸润,SaettaAmJRespirCritCareMed.1999Nov;160(5Pt2):S17-20,气流受限和CD8+T-细胞渗透的相关,SaettaMetal.AmJRespirCritCareMed.1998Mar;157(3Pt1):822-6,CD8+(细胞数/mm2),FEV1(%预期的),1000,0,0,110,50,70,90,400,200,800,600,60,80,100,p30,20,100,0,中性粒细胞(%),90,20-30,80,60,70,50,40,FEV1减退(ml/年),*,*p0.01,肺泡区的巨噬细胞,Saetta.2002,组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系,巨噬细胞(x107/m2表面积),肺气肿%,0,0,60,2000,5000,3000,20,50,40,1000,4000,10,30,组织,气腔,Retamalesetal.AmJRespirCritCareMed.2001Aug1;164(3):469-73,COPD患者的杯状细胞,Saettaetal.AJRCCM2000,气道杯状细胞与气流受限相关,Saettaetal.AJRCCM2000,FEV1/FVC(%),杯状细胞/mm2,100,50,0,70,60,90,80,10,20,30,p=0.002,LTB-4在吸烟者及COPD患者的痰液里的水平,Profitaetal.AmJPhysiolCellPhysiol.2000Oct;279(4):C1249-58,6,0,5,4,2,3,LTB-4(ng/ml),1,*p=0.001*p=0.009,*,对照组,COPD患者组,吸烟组,COPD患者气道平滑肌增厚,不吸烟,COPD,Saetta.1998,气道平滑肌增厚与气流受限相关,Saettaetal.AJRCCM1998,气道平滑肌增厚(m),FEV1(占预计值%),40,0,40,10,30,20,60,80,100,120,p=0.009,COPD肺部炎症“溢出”，产生全身炎症和全身效应,死亡率,生活质量,气道炎症,肺功能加快下降,反复急性加重,COPD:多种临床特征以急性加重和疾病进展为核心,WedzkhaJA,etal.Lancet2007;370:786-796,肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高,25,S.Burgeetal.ERJ2003;21:46s31,发生急性加重的患者，运动耐力越差,CoteCGetal.Chest2007;131:696-704,频繁发生急性加重的患者，生活质量更差,LlorCetal,IntJClinPract2008;62(4):585592,Donaldsonetal.Thorax2002;57:847-52,109例COPD患者为期4年研究，急性加重对肺功能的影响频发加重，每年下降4.22%非频发加重，每年下降3.59%,频繁的COPD急性加重加速疾病进展,急性加重发生更频繁，程度更严重，均会增加患者的死亡风险,Soler-CataluaJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.,小结,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展,SRD-2010-SS-01-0771,控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展,如何进行抗炎治疗？单用ICS的抗炎作用有限与ICS相比，长效的B2受体激动剂联合ICS抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限,他汀类和白三烯受体拮抗剂,实验设计：双盲安慰剂对照随机研究丙酸氟替卡松FP500ugbid(经干粉吸入器)(n=16)安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月在基线时和治疗3月后进行支气管活检,NE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义,支气管上皮下炎症细胞计数,HattotuwaKL,etal.AJRCCM2002;165:1592-96,单用吸入性糖皮质激素(如氟替卡松)具有抗COPD肺部炎症作用，但作用有限,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松:丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2,丙酸氟替卡松,准纳器,SRD-2010-SS-01-0771,沙美特罗/氟替卡松：FP与沙美特罗在分子水平的协同互补,吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2-受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,BarnesPJ.ERJ2002;19:182191,氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用,试验设计：140例中重度COPD(平均年龄,64yr)随机双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检，舒利迭50/500gbid(n=67,平均FEV158.4%)安慰剂bid(n=73,平均FEV159.3%),沙美特罗/氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物,BarnesetalAJRCCM2006;173:736,舒利迭50/500g安慰剂(%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,患者的FEV1为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,SRD-2010-SS-01-0770,FP-安慰剂,舒利迭-FPP=0.04,舒利迭-安慰剂P0.03,FP=丙酸氟替卡松,-44.67(-90.01.6),治疗差异(95%CI),治疗差异(95%CI),FP-安慰剂,40302010-0-10-20-30-40-50-60-70,-29.36(-57.8-0.9),-31.68(-61.1-2.3),巨噬细胞,-2.32(-32.5-27.8),与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞,沙美特罗/氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大,BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943,CD8+T淋巴细胞,舒利迭-FPP=0.01,舒利迭-安慰剂P0.001,-53.4(-96-9),-98.05(-143.1-53.0),200-20-40-60-80-100-120-140-160,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松治疗第1天，迅速显著改善肺功能TRISTAN研究,Vestboetal.Thorax2005,*与安慰剂相比，P0.001PEF=呼气流量峰值,1465例患者的FEV1为预计值的25%70%,沙美特罗/氟替卡松治疗25天，迅速显著改善COPD症状,Vestboetal.Thorax2005,MahlerDAetal,AJRCCM2002,沙美特罗/氟替卡松治疗1周，迅速显著改善呼吸困难,沙美特罗/氟替卡松治疗2月显著改善生活质量,CalverleyetalLancet2003；361：449,TORCH研究结果:治疗3年期间，沙美特罗/氟替卡松显著改善生活质量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ总分的平均变化(分),时间(周),Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。,ZhengJPetal.Chest2007;132:1756,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗6月，显著减少急性加重中国注册临床研究,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗44周，显著减少急性加重,Kardosetal.AJRCCM2007;175:144-9.,急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗1年，显著减少急性加重TRISTAN研究,*P0.001vs安慰剂;P0.002vs安慰剂;,Calverleyetal.Lancet2003CalverleyIntJCOPD2006,安慰剂,沙美特罗50gbd,氟替卡松500gbd,沙美特罗/氟替卡松50/500gbd,所有患者,FEV1预计值50%的患者,需口服激素的急性加重,需口服激素的急性加重,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗3年，显著减少中重度急性加重TORCH研究,Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789,50,TORCH:沙美特罗/氟替卡松治疗3年显著延缓疾病进展,治疗组,Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789,TORCH:沙美特罗/氟替卡松对不同严重度COPD患者全因死亡率的作用,相对33%,相对5%,相对30%,JenkinsCR.etal.Res.Research2009;10:59,TORCH:治疗依从性更好的患者，沙美特罗/氟替卡松能更好减少死亡率,JVestbo,etal.Thoraxonline23Aug.2009,治疗时间36个月,TORCH研究结果:沙美特罗/氟替卡松治疗3年安全性良好,3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄55岁FEV1预计值50过去1年发生急性加重史呼吸困难评分恶化体质指数25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,中国注册研究结果显示沙美特罗/氟替卡松治疗COPD安全性良好,ZhengJPetal.Chest2007,不良事件发生率（%）,SRD-2010-SS-01-0769,他汀类白三烯受体拮抗剂,近来一些研究显示：COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液中，白三烯浓度明显增高。白三烯受体拮抗剂是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效应，削弱LTB4诱导的白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性介质、各种蛋白酶及氧自由基产生,CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY1007-4406(2006)02-0110-03,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能为COPD稳定期患者带来临床益处,在一项对COPD稳定期患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗至少12月的研究观察中发现：,RESPIRATORYMEDICINE(2004)98,134-138,58,总结,COPD患者气道内存在广泛的炎症控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展。沙美特罗/丙酸氟替卡松是以预防急性加重和延缓疾病进展为核心的治疗。他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在COPD患者的抗炎治疗有待进一步探索和研究,谢谢,59,迈向COPD健康的变革TOwardsaRevolutioninCOPDHealthTORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,全球42个国家444家研究中心参加了TORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究研究设计,丙酸氟替卡松500ug组（n=1534）,沙美特罗50ug组（n=1521）,安慰剂组（n=1524）,舒利迭50/500ug组（n=1533）,2周导入期,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果1:主要终点-治疗3年期间,舒利迭降低全因死亡率,竖线段代表标准误,15241533,14641487,13991426,12931339,存活人数,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的时间(周数),死亡概率(%),HR0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%,2.6%绝对降低幅度,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭降低全因死亡率的临床意义,主要结果有什么意义?统计学专家认为p0.05是人为的分界点，p值在0.055到0.045之间都可以得到相似的结论1TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度与其他治疗对生存率作用的程度相似COPD患者的戒烟2呼吸衰竭时的无创性通气3他汀类用于心血管病4ACE抑制剂治疗血管疾病5,1.Altman1991;2.Anthonisenetal.AnnInternMed20053.Peteretal.CritCareMed2002;4.Wiltetal.ArchInternMed20045.Flatheretal.Lancet2000,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果2:治疗3年时,舒利迭减少中重度急性加重发生率,*与安慰剂相比p0.001;与沙美特罗相比p=0.002;与丙酸氟替卡松相比p=0.024,每年急性加重的平均次数,1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,安慰剂,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,治疗,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,与治疗重度COPD一致，舒利迭显著改善中度COPD的急性加重,TORCHdata,presentedat2009ATS,基线时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值%,*,*,*与安慰剂相比，P0.001,减少31,P40%患者在研究前1年无急性加重,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果3:治疗3年期间，舒利迭显著改善生活质量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ总分的平均变化(分),时间(周),Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCHFEB07,研究结果4:治疗3年时，舒利迭显著改善使用支气管扩张剂后的FEV1,校正的平均FEV1变化量(mL),SRD-2010-SS-01-0769,治疗3年时，舒利迭显著延缓疾病进展,治疗组,*与安慰剂相比P=0.004,*P0.001注：这是事后分析,0,-20,-30,-40,-50,-60,-10,-55,安慰剂,-42*,沙美特罗,-42*,丙酸氟替卡松,-39*,舒利迭,校正的FEV1减退速度(ml/yr),-30,非COPD患者,CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178:332-8.,16ML/年,SRD-2010-SS-01-0769,与治疗重度COPD一致，舒利迭显著延缓中度COPD的疾病进展,JenkinsetalRespiratoryResearch2009;10(59),Gold2,Gold3,Gold4,FEV1的降低（ml/yr),减少16ml/yr,减少16ml/yr,减少11ml/yr,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果5:舒利迭治疗3年安全性良好,3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄55岁FEV1预计值50过去1年发生急性加重史MRC呼吸困难评分恶化体质指数25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究的结论,TORCH是第一个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的研究舒利迭治疗使死亡率相对降低17.5%,绝对降低2.6%，有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及COPD患者戒烟的效果相当舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状况和延缓了肺功能下降与安慰剂相比，减少中重度急性加重的风险达25显著改善健康状况，优于其成分药物和安慰剂显著改善肺功能，延缓肺功能下降达16ml/年，优于其成分药物和安慰剂舒利迭治疗3年的总体耐受性良好。肺炎例数增加，但肺炎所致死亡人数无相应增加。,Calverleyetal.NEJM2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭50/500g一天两次治疗中国COPD患者的疗效和安全性,中国注册临床试验一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究,SRD-2010-SS-01-0769,研究设计,JPZhengetal.Chest2007,SRD-2010-SS-01