代谢综合症诊断标准.ppt

代谢综合征与胰岛素抵抗,代谢综合症概念的提出1960sMchnert：“富裕综合征”1988年由Reaven首次提出“X-综合征”1989年aplau：“死亡四重奏”1991年Defronzo：“胰岛素抵抗综合征”1995年Stern提出“共同土壤学说”1999年WHO有关“代谢综合症”的定义2002年NCEP-ATP有关“代谢综合症”的定义2004年中华糖尿病学会“代谢综合症”的修订意见2005年IDF对“代谢综合症”的定义进一步修订肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常,代谢综合征的诊断标准,代谢综合征WHO定义（1999）,1.糖耐量或空腹血糖异常(IGT/IFG)或糖尿病2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位1/4位点）3.还包括以下2个及以上表现：(1)BP149/90mmHg(2)TG1.7mmol,150mg/dL和/或(3)HDL-C男性：0.9女性：0.85和/或BMI30kg/m2(5)UAER尿白蛋白排泄率20g/min或白蛋白/肌酐比值30mg/g,代谢综合征临床诊断标准:ATPIII(2002年)美国胆固醇教育计划成人组第三次报告,腰围男性102cm女性88cm2.TG1.70mmol/LHDL男性1.04mmol/L(40mg/dL)女性80cm。2.空腹血糖6.1mmolL及或糖负荷后2h血浆糖7.8mmolL及或已确诊为糖尿病并治疗者。3.收缩压舒张压14090mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。4.空腹TG1.70mmolL及或空腹血HDL-C：男性0.9mmolL，女性1.0mmolL。5.中国人为背景的稳态模型HOMAIR的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，,IDF诊断标准（2005年德国慕尼黑）,中心性肥胖：（不同种族可有自己的正常值）欧洲男性腰围94cm欧洲女性腰围80cm加下列4项中的任何2项：1.TG150mg/dL(1.7mmol/L),或应用降TG药物2.HDL：男性40mg/dL(0.9mmol/L)，女性50mg/dL(1.1mmol/L),或应用升高HDL药物者。3.BP:收缩压130或舒张压85mmHg,或已确诊高血压并进行治疗者。4.FPG100mg/dL(5.6mmol/L),or已确诊为糖尿病2型者,MS的概念：争议与共识并存,MS主要特征是多重代谢危险因素聚集主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗（IR)等主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病但关于MS的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大。,争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？,ADA和EASD：MS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚MS的心血管疾病危险不大于各部分的总和针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同ADA和EASD不建议临床诊断MSAHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识,争议2：MS的工作定义不同,MS的工作定义有10余种之多1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准ATP和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。,WHONCEP-ATPIIIIDF胰岛素抵抗有不要求不要求肥胖WHR0.90(男)；0.85(女)腰围102cm(男)88(女)腰围（必需指标）或BMI30kg/m2不同种族有不同的标准BP160/90130/85(mmHg)130/85(mmHg)脂质TG150和/或TG150(mg/dl）TG1.7(mmol/L）HDL-c35(男)HDL-c40(男)HDL1.03(M)HDL-c39(女)HDL-c50(女)1.29(F)糖耐量IGT、DM、IRFPG110mg/dlFPG5.6mmol/L有不要求不要求WHO：2项；(IR)NCEP-ATPIII：3项?腹围+另外任两项：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数,争议3：MS的病因或核心环节？,MS的主要病因和机制肥胖和脂肪组织功能异常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用胰岛素抵抗多种介导MS具体成分的独立因子(如来源肝、血管和免疫的分子)组合,中心性肥胖与IR“核心”之争？,中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？,AHA/NHLBI，IDF，ATP:强调中心性肥胖作为首要的致病因素ACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用ADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节,MS的共识,尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：某些“代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗（InsulinResistance,IR):是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害(部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人25%、IGT75%、糖尿病85%),代谢综合征选择性通路的影响,代谢信号传导通路生长信号传导通路,糖脂代谢异常异常,血糖升高,影响心血管系统的生物活性参与恶性肿瘤发生刺激卵巢分泌雄激素异常增多,基因转录、细胞增殖,血压升高，动脉粥样硬化,PCOS,血脂异常,MS及IR的分子机制研究进展,分子机制研究进展,炎症反应与胰岛素抵抗氧化应激与胰岛素抵抗内质网应激与胰岛素抵抗,炎症与胰岛素抵抗的关系,胰岛素抵抗,加重,促进分泌,炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果,氧化应激与胰岛素抵抗,肥胖、能量过剩，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS,氧化应激引起胰岛素抵抗的机制,过多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化ROS减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4的产生和转位ROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生,氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义,短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。,内质网应激与胰岛素抵抗,内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2蛋白是否发生磷酸化,内质网应激与胰岛素抵抗,在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶-1和JNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。,“内质网应激学说”下一个Banting奖？,2004年“氧化应激学说”获Banting奖2007年“炎症学说”获Banting奖内质网应激学说？,代谢综合征的危害,细胞脂毒性游离脂肪酸（FFA）甘油三酯,胰岛素抵抗,代偿性高胰岛素血症具有遗传易感性的细胞凋亡高血糖,胰岛的炎症反应,胰岛内淀粉样物质沉积,Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004,胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害,Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004,胰岛素抵抗与心血管危险因子相关,IR,高胰岛素血症,内皮功能障碍慢性炎性反应,加速动脉粥样硬化的发生,心血管疾病,2型糖尿病,细胞失代偿(IGT),微血管并发症,MS,中心性肥胖,高血压,血脂异常,凝血纤溶异常,高尿酸血症,多囊卵巢综合征,CusiK,DiabetesCare,2000,胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病,代谢综合征对35-70岁人群心血管事件的影响,0,5,10,15,20,25,冠心病,心梗,卒中,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,患病率(%),*P0.001.,*,*,*,IsomaaBetal.DiabetesCare.2001;24(4):683-689.,随访时间6.9年,0,5,10,15,20,25,总死亡率,心血管死亡率,死亡率(%),IsomaaBetal.DiabetesCare2001;24(4):683-689.,*,*,*P1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖：-FPG6.1mmol/l（110mg/dl）-负荷后2小时血糖7.8mmol（140mg/dl）-HbA1c6.5%,改善胰岛素抵抗的主要措施,生活方式的改变（1）饮食习惯的改变（2）运动药物治疗（1）降糖（2）降压（3）调脂（4）抗凝（5）改善微循环,药物改善胰岛素敏感性,TZDs：激活特异性的核受体PPAR，改善TNF-a诱发IR；刺激GLUT-4产生和转位。二甲双胍：通过AMPK介导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢-糖苷酶抑制剂:通过减少氧化应激,抗炎改善胰岛素敏感性其他:胰岛素促泌剂,药物改善胰岛素敏感性,在研制的药物非TZDs植物天然PPAR激动剂：CLX-0900,0901和09021,0940非TZDL-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂RXR拮抗剂蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,针对各个代谢组分的治疗,对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。,抗氧化治疗,传统的抗氧化剂：VitETZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用细胞内自由基清除剂-硫辛酸：线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂L-丙酰基-肉毒碱：改善线粒体功能，减少DNA损伤多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂(PJ34，INO-1001),抗炎治疗,阿斯匹林：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性胰