高血压药物治疗及进展

高血压药物治疗及进展,北京大学人民医院陈琦玲,2005年中国高血压防治指南高血压新定义及VHP防治降压药物作用及新认知高血压治疗展望,抗高血压治疗的发展,1940s195019571960s1970s1980s1990s2001,治疗效果,耐受性,一、2005年中国高血压防治指南,提高高血压药物治疗的合理性、技巧性是当务之急,我国高血压的知晓率为44.7%，治疗率为28.2%控制率仅8.1%原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！,Prevalence(%)Awareness(%)Treatment(%)Control(%)27.2%44.7%28.2%8.1%,中国2000-2001年InterASIA调查(35-74岁年龄段15838人),高血压,心房颤动,主动脉夹层,痴呆,慢性肾功能衰竭,心力衰竭,左心室肥厚,心肌梗死,高血压脑病,冠心病,脑出血,缺血性脑卒中,子痫,高血压引起的并发症,中国高血压治疗现状,ChinJhypervol12No.6487-489,2007ESH/ESC高血压指南,2007ESH/ESC高血压指南,2007ESH/ESC高血压指南,2007ESH/ESC高血压指南,2005年中国高血压防治指南,动态血压国内正常值参考标准24h平均值130/80mmHg白昼平均值135/85mmHg夜间平均值125/75mmHg夜间血压值比白昼血压均值低10-20%,2005年中国高血压防治指南,高血压的治疗治疗目标140/90mmHg老年人:SBP150mmHg糖尿病或肾病者130/80mmHg治疗策略检查病人及及全面评估其总危险谱后，判断病人分级很高危、高危病人：立即开始药物治疗。中危病人：酌情由临床医生决定何时开始药物治疗。低危病人：观察一段时间，再由临床医生决定何时开始药物治疗。改变生活方式：所有病人均应改变生活方式,二、高血压新定义及VHP防治,血压心输出量X外周阻力,高血压心输出量增加和/或外周阻力增加前负荷心肌收缩力血管收缩心率容量摄入钠盐遗传因素过多,交感神经系统,RAS系统,肾钠潴留,血压,直接机制(自动调节),肾上腺素能机制(，),盐机制(氯化钠),体液/激素机制(血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素),维持血压的主要机制,Direct,Adrenergic,Salt,Humours,高血压的发病机制与降压靶点,MAP=,CO,TPR,体液容量心率心肌收缩力,外周血管收缩状态,血管收缩,受体阻滞剂,受体阻滞剂,ACEI,钙拮抗剂,利尿剂,受体阻滞剂,钙拮抗剂,交感神经活性,RAAS,ARB,ASH高血压新定义,高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可导致心脏和血管功能与结构的改变把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素,建议将全身血管床作为整体进行研究,包括动脉粥样硬化、内皮功能损害、危险因素、亚临床疾病和心血管事件,VHP概念,VasculardiseaseHypertensionPrevention将血管疾病(Vasculardisease)、高血压(Hypertension)和预防(Prevention)三者作为一个整体来对待,HirschAT,FolsomAR.Circulation2004;110:2774,降压治疗的实施过程,1：对高血压患者临床评价后，首先进行危险性水平分层(低危、中危、高危、很高危)2：所有患者都应采用非药物治疗措施3：制定降压药治疗计划，确定血压控制目标值很高危、高危患者：开始药物治疗中危：随访监测3-6个月，如果血压仍然升高开始药物治疗低危：随访监测6-12个月，如果血压仍然升高开始药物治疗4：根据不同的合并症，调整治疗方案,改善生活方式,控制体重适量运动低钠饮食戒烟忌酒控制情绪2005年中国高血压防治指南,降压治疗的实施过程,1：对高血压患者临床评价后，首先进行危险性水平分层(低危、中危、高危、很高危)2：所有患者都应采用非药物治疗措施3：制定降压药治疗计划，确定血压控制目标值很高危、高危患者：开始药物治疗中危：随访监测3-6个月，如果血压仍然升高开始药物治疗低危：随访监测6-12个月，如果血压仍然升高开始药物治疗4：根据不同的合并症，调整治疗方案,降压治疗的实施过程,1：对高血压患者临床评价后，首先进行危险性水平分层(低危、中危、高危、很高危)2：所有患者都应采用非药物治疗措施3：制定降压药治疗计划，确定血压控制目标值很高危、高危患者：开始药物治疗中危：随访监测3-6个月，如果血压仍然升高开始药物治疗低危：随访监测6-12个月，如果血压仍然升高开始药物治疗4：根据不同的合并症，调整治疗方案,糖尿病并高血压患者的治疗,糖尿病患者的目标血压1g/24h，血压应降至125/75mmHg,VHP概念与临床意义,VHP中共同的交叉点是内皮功能血管医学更重要的是各相关学科共同携手挑战心血管共同危险因素，重视内皮，认识到心血管疾病的共同点是从危险因素发展到内皮功能紊乱到心血管临床事件到心衰,摘自2005年8月18日中国医学论坛报,三、降压药物作用及新认知,降压药物新认知,利尿剂噻嗪利尿剂和、等新的高血压药物有相似的良好效果JNC7提出血压超过目标血压20/10mmHg以上，选择2种降压药作为初始用药时，其中一种通常为噻嗪类利尿剂糖尿病患者服用利尿剂后血糖升高并不显著,所以JNC7将糖尿病列为应用利尿剂的强适应证。对血脂的影响在长期服药后可以恢复,一般较轻。,平滑指数（）：是指降压药物治疗后小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。可反映降压的平稳性，越大，血压波动性越小，降压就越平稳；谷峰比值（T：PRatio）。它指降压药物前一剂量作用终末、下一剂量使用前的血压降低值（谷）与药物峰作用时测得的血压降低值（峰）的比值（均需安慰剂校正），并以百分数表示。其比值应在5066%。提出降压谷峰比值旨往避免药物作用时血压过度下降，而在谷作用时仍能保持大部分峰效应，使血压在24h内维持在稳定水平。只有ABPM可以计算谷峰比值。,疗效评估：主要以舒张压的变化为标准显效：DBP下降达10mmHg，并降至正常有效：DBP下降未达10mmHg，但已降至正常或下降10-19mmHg或SBP下降30mmHg无效：未达以上标准。,轻度：易忍受，不影响日常生活；中度：引起不适，影响正常的日常生活；重度：丧失正常生活能力或阻碍正常的日常生活。,不良反应,降压药物的种类1：利尿剂2：受体阻滞剂3：钙拮抗剂4：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)5：血管紧张素受体拮抗剂(ARB)6：肾上腺素能阻滞剂7：其它（复方制剂）,利尿剂的适应证,轻重度高血压病人老年人单纯收缩期高血压肥胖的高血压患者高血压合并心力衰竭,1：利钠利尿减少血容量和/或减轻外周血管阻力。血浆容量减少，血压下降时可以有肾素-血管紧张素-醛固酮系统的反射性增强，能阻止血压进一步下降，是出现利尿剂抵抗现象，为影响降压效果的原因。,利尿剂的降压原理：,利尿剂的分类,利尿剂的副作用,噻嗪类利尿剂的副作用（为剂量依赖性）：1）低血钾，低血镁，心律失常，猝死2）低钠：严格限盐和利尿可导致血钠过低，表现为血压下降，尿素氮升高，严重时有神经症状。3）高脂血症血甘油三酯升高，并轻度增加胆固醇浓度4）胰岛素抵抗和高血糖。5）高尿酸血症。6）反射性激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，不但抵消降压效果，对心血管病患病率，死亡率也有不良影响。7）阳痿，性欲减退。,利尿剂禁忌证,糖耐量降低或合并有糖尿病伴有高尿酸血症或痛风患者肾功能不全，血肌酐大于290mol/L,受体阻滞剂,受体阻滞剂的作用方式1：对心脏受体的阻滞2：影响中枢神经系统，抑制交感神经活性、3：肾素血管紧张素系统4：压力感受器的重建血浆容量、血管扩张剂前列环素、钙、心房利钠激素及压力感受器的重新调整,亲脂性亲水性代表产品心得安，倍他乐克康加尔多，氨酰心安代谢极大部分肝脏代谢而极少代谢，以原形由消除肾脏排出吸收胃肠道吸收到体内各胃肠道吸收差，不易器官通过细胞膜半衰期短长血脑屏障在脑积液中含量高不能通过血脑屏障,b受体阻断剂,降压药物新认知,-B最新研究证实了交感神经活性增强是早期原发性高血压的重要致病因素，且交感神经系统早于肾素血管紧张素系统被激活。这提示在无并发症的高血压患者中，应在使用前，先使用受体阻滞剂。,降压药物新认知,-B部分副作用的产生不是因为药物本身，而是由原发疾病或并发症以及心理因素引起的。如对性功能的影响，有研究将患者分成组：不知道用药情况组；知道使用的药物但不知道有性功能障碍组；知道使用的药物同时也知道可能会有这种副作用组。结果显示，发生阳痿的比例分别为、和。,b1受体,a1受体,心室重塑,b2受体,交感的激活,比索洛尔美托洛尔,心得安,达利全（卡维地洛）阿尔玛尔,受体阻断剂的抗肾上腺素治疗,Packer,AHA2000,b受体阻滞剂的适应症,1：高肾素性高血压（测定RAS）；2：高交感张力性高血压（血压高，心率快）3：高血压伴有冠心病者；4：DBP增高的外周阻力偏高的高血压病人,1.长效受体阻滞剂：比索洛尔：（康可，博苏）5mg/日，索他洛尔：用于高血压伴心律失常的病人。2.中效受体阻滞剂：美多洛尔：用于高血压伴冠心病患者（倍他乐克）阿替洛尔：同上卡维地洛：1+，可用于心衰。,受体阻滞剂的选择,1：常见的副作用：疲劳(1020)，与2受体阻滞肌肉代谢的效应有关；肢体寒冷(1020)2:不常见的副作用：支气管痉挛；激动不安(见于可通过血脑屏障的脂溶性制剂)；胃肠不适；眼睛闪烁；视觉盲点等3:少见的副作用：心力衰竭；肌肉痉挛；血浆CPK水平升高；皮疹；青霉素样反应；阳痿及性功能减退；停药后反跳(多见于快速停药者)等4：干扰糖和脂类代谢，导致血糖、血总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯增高，高密度脂蛋白降低。,受体阻滞剂的副作用,降压药物新认知,ACEIACEI独特的作用机制虽然ACEI减少缓激肽降解使咳嗽发生率远较ARB高,但缓激肽是强有力的扩血管因子，可减轻左室肥厚，改善全身及肾脏血流动力学，延缓心肌和肾脏间质纤维化。理论上ARB也可因用后上升的AngII进而通过中性肽内切酶降解以及刺激AT2受体产生缓激肽和Ang(17)，但是AT2受体在各组织分布及密度究竟如何还远未明确,常用ACE抑制剂的药理学特性,降压药物新认知,ACEI近来有研究表明AngII的某些致病作用是通过AT1和AT2两种受体同时发挥的，因此过度刺激AT2不一定有益。在高血压治疗中ACEI与ARB均应该充分重视,RAS系统全貌,ACEI抑制ACE后Ang-(1-7)降解减少；AngI水平升高，转化为Ang-(1-7)增加,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,Ang-(1-7),是血管紧张素家族重要成员之一主要来源于AngI及AngII,被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性有降压、血管保护、调节水钠平衡作用ACEI通过两条途径使Ang-(1-7)升高与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,激肽释放酶激肽系统(KallikreinKininSystem，KKS),BK的主要功能,体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量，射血功能调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应发挥炎症介质作用（主要通过B1受体）,缓激肽的血管保护作用,组织纤溶酶原激活物（tPA）一氧化氮（NO）前列环素（PGI2）内皮源性超极化因子（EDHF）,缓激肽(BK),激肽水平的降低与高血压发病关系密切ACEI使缓激肽（BK）水平升高，增强降压作用与Ang-(1-7)协同舒血管作用,ACEI同时作用于RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用,ARB,ACEI,晚期肾功能不全中ACEI的应用,南方医科大学南方医院为期3年的前瞻性随机对照研究苯那普利（20mg/d）对血清肌酐水平在3.05.0mg/dl的第4期非DM晚期慢性肾脏病患者具有明显肾脏保护作用晚期肾功能不全发展至终末期肾衰竭和进入肾脏替代治疗的危险性减少43未增加高钾血症等不良反应的发生率,开始使用ACEI,检查电解质和血清肌酐(12周),A.血清肌酐无变化,B.血清肌酐升高30%升高，停用ACEI用其他药物控制血压,血压未达到目标值,继用ACEI加其他药物达到血压目标值,23周复查肌酐和电解质,肌酐升高30%血压得到控制按A处理,肌酐升高30%升高加其他药物,B,安全使用ACEI的流程图,血清肌酐升高50%,排除低灌注状态(容量减少和使用NSAID),开博通肾扫描血管造影排除双侧肾动脉狭窄,C,安全使用ACEI的流程图,低灌注状态被纠正后恢复ACEI使用,ARB药代动力学特点,药物活性代谢产物生物利用度半衰期（h）蛋白结合力氯沙坦（科素亚）EXP3174332(6-9)98.7（Losartan）(15%)缬沙坦（代文）(-)23995（valsatan）依贝沙坦（安博维）(-)60-8011-1590（irbesartan）坎地沙坦（必洛斯）1（TCV116）(-)3.5-4（）(candesartancilexetil)2（CV1974）423-1199.5替咪沙坦（美卡素）(-)42-57.42499(Telmisartan)依普罗沙坦(-)134.5-998(Eprosartan),ARB药代动力学特点,药物食物影响代谢涉及肝内酶系消除剂量粪便尿液（mg/d)）氯沙坦（科素亚）Cmax，AUCCYP2C9603550-100（Losartan）CPY3A4缬沙坦（代文）Cmax，AUC无831380-320（valsatan）下降40依贝沙坦（安博维）（）CYP2C98020150-300（irbesartan）坎地沙坦（必洛斯）（）CYP2C967334-16(candesartancilexetil)替咪沙坦（美卡素）CmaxUDP葡萄糖醛98（）40-80(Telmisartan)酸转化酶依普罗沙坦Cmax，AUC无907400-800(Eprosartan),Cmax：血浆峰浓度；AUG：药时曲线下面积。,ARB药代动力学特点对受体选择差异性AT1受体比AT2受体氯沙坦亲和力1000倍替米沙坦3000倍依贝沙坦8500倍坎地沙坦10000倍缬沙坦30000倍由于不同的受体亲和力及组织特异性,因此,不同的ARB临床降压效果也有所不同。氯沙坦无剂量依赖性血压下降,常用血管紧张肽受体拮抗剂临床用药参考,降压药物新认知,ARB显著增加高血压患者LVH逆转程度，减少脑卒中新发糖尿病新发蛋白尿最近有多中心研究表明ARB与长效CCB对单纯收缩期高血压降压疗效相似，可以作为ISH患者降压治疗的初始用药。,降压药物新认知,ARBARB可以减少新发房颤LIFE:氯沙坦组新发房颤减少33%Val-HeFT:缬沙坦组新发房颤减少35%房颤复律后ARB与抗心律失常药合用，可以减少房颤复发,降压药物新认知,ARB可能机制抑制心房电重构：降低快频率后心房不应期的缩短抑制心房组织的结构重构：抑制心房间质纤维化,降压药物新认知,ARBACEI是否同样有益于房颤？目前临床、实验证据缺乏心房肌Chymase（糜蛋白酶）活性较心室高，可能减弱了ACEI的局部作用,降压药物新认知,预防高血压TROPHY研究入选772例“正常高值血压”（130139/8589mmHg）患者TLC基础上,随机接受坎地沙坦(16mg/d)或安慰剂治疗2年,然后均接受安慰剂治疗2年不设置降压目标值,只在患者发生高血压时才可以考虑修改用药方案主要终点是发生临床高血压平均随访3.56年,NEnglJMed.2006Apr20;354(16):1685-97.,预防高血压,坎地沙坦组和安慰剂组的高血压发生率在随访2年时分别为13.6%和40.4%(P0.001),随访4年时分别为53.2%和63.0%(P=0.007)坎地沙坦组高血压发病率降低42%(P0.001）不同血压水平、年龄、性别和体质指数等亚组分析结果一致严重不良反应发生率均很低（坎3.5%vs5.9%）,NEnglJMed.2006Apr20;354(16):1685-97.,降压药物新认知,ARB氯沙坦作用于肾小管上皮细胞的尿酸/阴离子交换系统，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，对尿酸合成、降解没有影响。,降压药物新认知,ARB氯沙坦独特的代谢产物EXP3179分子结构类似消炎痛，可抑制血管紧张素引起的COX-2和ICAM-1上调，显著降低PGF2，具有抑制血小板聚集的功能，可以改善高凝状态，降低卒中风险,降压药物新认知,ARB替米沙坦（美卡素）厄贝沙坦（安博维）为部分PPAR激动剂，具有激活PPAR能力的ARB,改善胰岛素抵抗优于氯沙坦替米沙坦、厄贝沙坦与传统PPAR激动剂相比，没有显著脂肪形成，体重增加，水钠潴留等副作用,厄贝沙坦.氯沙坦,激活,阻滞,PPARg路径,血管紧张素路径,胰岛素抵抗,细胞炎症,细胞增殖,脂代谢异常,高血压,氧化应激,动脉粥样硬化,Jofhypertension2004;22:1-9,肾脏对尿酸的排泄,滤过,重吸收,尿酸分泌水平,尿酸重吸收水平,5040,4010,CurrOpinNephrolHypertens.2002;11:475-82,净效应增加尿酸的排泄,尿酸的肾脏处理及氯沙坦的作用机制,Los,Los,PRIME,IRMA2,IDNT,APRogramforIrbesartanMortalityandMorbidityEvaluation,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,厄贝沙坦发病率/死亡率评价项目,ARB对肾脏的保护,氯沙坦、厄贝沙坦具有降低蛋白尿改善肾功能的作用肾脏的保护主要通过：1：抗高血压、2：减少细胞外基质的形成、3：防止肾间质纤维化、4：降低蛋白尿、改善肾功能中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准了厄贝沙坦（安博维）治疗合并高血压的2型糖尿病肾病,代文对男性性生活质量有明显的改善作用，而受体阻滞剂卡维地洛则明显降低性生活质量。,FogariR,etal.AmericanJournalofHypertension2001;14:27.,6,交叉,2,4,8,10,12,改善男性性生活质量的降压药物,三：钙拮抗剂,钙拮抗剂的药理作用对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，保护心肌缺血、拮抗心肌肥厚对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心输出量其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等对代谢效应：影响不大,钙离子拮抗剂分类表1,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,氨氯地平（洛活喜）（安乐地平,络活喜,拉西地平,钙离子拮抗剂分类,表二,表三,三类一代钙拮抗剂的临床特点,二氢吡啶类：血管扩张剂，特别是外周血管及冠状动脉对心脏无明显作用，但可引起阵发性心动过速有抗钠利尿作用，无液体潴留主要用于高血压常见副作用有头痛、脸面潮红及心悸维拉帕米血管扩张剂，同时有负性传导、减慢心率及负性肌力作用可引起便秘，房室传导阻滞等，头痛等较二氢吡啶类少见主治室上速，也可用于心绞痛、高血压及肥厚性心肌病地尔硫卓药理作用与副作用介于上述两类药物之间,新一代钙拮抗剂的一般特性,大多属于二氢吡啶类剂型多为控释、缓释片，作用时间长，降压平稳对特异的血管床选择性高生物利用度高副作用小，耐受性好,钙拮抗剂在高血压治疗中的适应证,适用于多类型的高血压病人尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病老年高血压患者妊娠期高血压,钙拮抗剂的不良反应,二氢吡啶类反射性心动过速激活交感神经头痛、面红外踝水肿非二氢吡啶类抑制心脏作用降低心率负性传导,降压药物新认知,CCBCCB在降压中不影响糖代谢、脂代谢,长期治疗中新发糖尿病概率极低，在高血压糖尿病亚组中血糖增高的比例及发生肾脏损害加重的比率明显低于利尿剂组JNC7将糖尿病作为CCB治疗的强适应症，确立了CCB在高血压伴糖尿病治疗中的地位。,降压药物新认知,CCBSYST-CHINA、SYST-EUR、NORDIL、ALLHAT等试验均证明CCB可显著降低脑卒中风险，这在脑卒中高发国家，如中国，有重要的意义。,降压药物新认知,CCBHOT、INSIGHT、STOP2、NORDIL与ALLHAT等试验的结果确定了CCB长期治疗高血压的安全性。INSIGHT、ELSA等大型临床试验证明，与其他降压药物相比，在降压达标效果一致的情况下CCB有较好的延缓或逆转颈动脉内膜中层厚度的作用。,INSIGHT拜新同显著减少心脑血管事件,*依据Framingham数据测定,34.5,17.0,心血管终点事件/1000人年,403020100,预测值,观察值,50%危险性降低*,BrownM,etal.Lancet2000;356:36672.,降压药物新认知,CCBACTION试验中，入选时收缩压或舒张压的亚组中，硝苯地平控释片治疗使主要效益终点事件的发生率减少，表明硝苯地平控释片治疗特别适用于合并有高血压的慢性冠心病患者。,降压药物新认知,CCB研究比较了血压正常的冠心病患者服用苯磺酸氨氯地平或依那普利对降低血栓事件的影响及抗动脉粥样硬化的作用。,降压药物新认知,CCB研究结论认为对于积极接受他汀类药物、阻滞剂和阿司匹林治疗的冠心病患者，加用氨氯地平，可显著获益。但这是苯磺酸氨氯地平的药物效应，而不一定是的类效应，因为研究没有显示出类似程度的作用。,降压药物新认知,-B因为容易引起体位性低血压，尤其是应用于老年人时，而且目前尚无受体阻滞剂靶器官保护作用方面的循证医学证据，通常医生不会将其作为第一选择。,降压药物新认知,-B但可以改善前列腺增生患者的症状，对血脂没有不良影响，JNC7、ESC/ESH2003到2004中国高血压防治指南仍将其作为六大类主要降压药物之一,临床研究目前多数临床试验均研究单药治疗对心血管事件的影响,而且部分试验中为控制血压,患者实际上也服用了多种药物,所以结论存在一定的局限性。,2005年中国高血压防治指南,降压药的联合应用合并用药有2种方式采取各药的按需剂量配比处方，优点是可以调节品种和剂量采用固定配比复方，优点是方便，有利于提高患者的依从性,JNC7th:各类药物适应证,JAMA.2003;289:2560-2572,合理的降压联合治疗方案,利尿剂,受体阻滞剂,AT1-受体阻滞剂,a受体阻滞剂,钙离子拮抗剂,ACEI,ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案,2005年中国高血压防治指南,降压药的联合应用现有的临床试验结果支持以下组合：利尿剂和阻滞剂利尿剂和ACEI或ARBCCB（二氢吡啶类）和阻滞剂CCB和ACEI或ARBCCB和利尿剂必要时也可用其他组合，包括中枢作用药物如2受体激动剂、咪达唑啉受体调节剂，以及ACEI与ARB,降压药物联合治疗,单药治疗只能控制30-40%病人的舒张压达到目标水平，联合治疗可达到90%以上联合治疗干预多种机理,单药治疗只干预一种升压机理减少或抵销不良反应不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间增强逆转靶器官损害的效果,联合药物的原则CambridgeAB/CD法则,ACEIA抑制肾素系统活性ARBB-阻滞剂CCCB激发肾素系统活性D利尿剂两药联合A（或B）+C（或D）三药联合A+C+D,Lancet1999;353:2008-13.,容量-RAS两极学说与降压药联合,利尿剂b-受体阻滞剂ACEICCBARB,HOTstudy:目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药。,单剂治疗(30%),两种药物联用(40%),3种或3种以上药物联用(