修改的小细胞肺癌的治疗新进展.ppt

小细胞肺癌治疗进展,赵家美简红王慧敏廖美琳上海市胸科医院,SCLC在肺癌中的特点,中国发病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）发病和吸烟量、职业接触史有关恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速典型全身性疾病全身性治疗Myc基因家族为其主要分子生物学表现非内分泌性内分泌肿瘤,小细胞肺癌在肺癌中的比率,各国家报道不一美国癌症研究院18%欧洲20-25%我国港台地区14%大陆地区10-15%,小细胞肺癌（SCLC）10-25%,SCLC：生长迅速，转移快，恶性度高，易早期转移平均自然生存期仅3-6月预后差,SCLC治疗的历史发展,60年代前：手术60年代：不可手术，化疗70年代：化疗+辅助放疗，手术仍持否定手术+化疗（后期）化疗RR：40-50%80年代：化疗+手术+化疗建立多学科治疗模式化疗RR：60-90%,一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点,恶性度最高，治疗需“强”发展最快，倍增时间（TD）短75.9天90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，局限期：3040%，广泛期；60-70%治疗要争速度，抢跑道，打主动仗，步步紧跟,小细胞肺癌诊断时胸外受累情况,3.临床分期重要：指导治疗，判断预后1973VASOG（退伍军人外科管理小组）LD：同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液1989IASLC（国际肺癌协会）LD：同上+对侧锁骨上淋巴结ED：超出上述范围,1989Joseph,I、II、III期同NSCLCIIIA有胸水，但未找到癌细胞IIIB心包积液、心包侵犯IVAT、N+M1-2IVBT、N+M3M1一个转移M2腹腔外转移M3多脏器转移,MountainTNM同NSCLCI期：aT1N0M0bT2N0M0II期；aT1N1M0bT2N1M0，T3N0M0III期：aT3N1M0，T1-3N2M0b任何TN3M0，T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1,小细胞肺癌分期程序,完整的病史和体格检查胸部X-线片和胸部CT气管镜检查腹部B超或腹部CT全身骨同位素扫描脑CT单侧或双侧骨髓穿刺肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,4.化疗敏感RR：60-90%CR：30-40%，局限期可能治愈化疗剂量：足、强不足量：耐药细胞株形成，复发5.典型的全身性疾病全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石，适用于各期SCLC6.多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式,7.SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关,SCLC常见的分子和基因异常基因基因突变频率MycDNA扩增、过度表达10-14%C-mycN-mycL-myc3p(FHIT)缺失90%Rb缺失、磷酸化90%p53缺失、点突变、过度表达80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关,C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快mycN-myc:化疗不敏感，浸润性强L-myc:有无转移，术后预后有关P53恶性程度、病期、发展,8.小细胞肺癌的神经内分泌属性,神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、催乳素、蟾皮肽等监测病情发展Cushings生存期短化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效,9.SCLC的亚型和治疗预后有关纯型化疗效果好复合型（混有大细胞、鳞、腺型）化疗疗效差10.异质性存在复发纯SCLC35%转型，成为NSCLC或混有NSCLC的肿瘤耐药性，化疗方案也相应改变,11.小细胞肺癌的预后,宿主因素一般状况KPS（能自由活动预后好）性别（女性预后好）肿瘤因素期别（局限期好于广泛期）局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好肿瘤标志物乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差分子生物学因素Myc、P53,二、化疗,是各期SCLC必要的治疗手段，与NSCLC相比，化疗起主导作用（一）SCLC目前化疗特点1.2-3个药物联合化疗已广泛应用2.化疗药物同时应用优于序贯应用,3.剂量要足4.短间歇、序贯性强5.强化剂量优于标准剂量6.周期性交替方案优于单一方案7.综合其他疗法,（二）化疗适应征,适用于各期SCLC1.术前化疗II期、部分IIIa期缩小病变范围、降期提高手术全部切除率控制微转移推迟复发和转移癌细胞活力减少术后播散,表1、IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率年份作者病例数期(%)期(%)IIIa期(%)全部(%)1982Shields13223-269-313.61987Liao8091.753.42736.31991Shepherd11951201939,2.术后、放疗后+化疗包括I期，消灭残存的癌组织，提高长期生存率3.III期、IV期4.治疗后复发或转移,（三）SCLC有效化疗药物,1.SCLC常用化疗药物药名缓解率(%)剂量和用法主要不良反应IFO501.2g/M2(v)gtt,d1-5膀胱出血Mesna400mg(v)tid5骨髓抑制Vumon50100mg(v)gtt,d1-4骨髓抑制CBP40350-400mg/M2(v)gtt,d1骨髓抑制明显Vp1650-60120mg/M2(v)gtt,d1-5脱发100mgqd1421,PO骨髓抑制VCR351mg/M2(v)，d1,d8神经毒性，便秘,药名缓解率剂量和用法主要不良反应VDS302.5-3mg/M2(v)gtt骨髓抑制d1,d8神经毒性NVB30-4525-30mg(v)gtt骨髓抑制明显d1,d8,神经毒性MTX3525-30mg/M2(v)d1,d4黏膜炎,骨髓抑制或(m),d8,d11胃肠道反应ADM3050mg/M2(v)gtt,d1心脏毒性，脱发DDP1590-100mg/M2(v)gtt恶心、呕吐d1或分2天,水化，利尿听觉和肾损害,2.SCLC有效的新化疗药物SCLC新药的筛选要求：单药RR30%（1）喜树碱及其衍生物拓朴异构酶I抑制剂CPT-11：100-125mg/M2/周3次后期腹泻RR：初治4757%，复治1541%Topotecan：1.5-2mg/M2/天5天RR：初治3339%，复治1238%,（2）紫杉醇类：抗有丝分裂药泰素（Taxol）：135-250mg/M2泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2过敏反应,（3）健择，GEM抗代谢药物，结构类似Ara-CGEM：1000-1250mg/M2/周2-3次d1,d8,d15毒性低，尤其血液毒性,表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法,药名RR毒副反应剂量及用法初治复治泰素34-68-过敏、心脏、神经系135-250mg/M2,d1泰素帝2818-28过敏、心脏、神经系75-100mg/M2,d1健择26-3027血像毒性反应低1000-1250mg/M2/周3次CPT-1147-5715-41中性白细胞降低、后期腹泻100-125mg/M2/周3次Topotecan33-3912-38白细胞、血小板、红细胞降低1.5-2mg/M2/天5天诺维本2713-27神经炎、中性白细胞降低、静脉炎25-30mg/M2/周2次,（四）SCLC有效化疗联合方案联合用药倾向于和铂类同用表3.SCLC有效化疗联合方案联合方案缓解率（%）备注CAOCTX1g/M2,d1ADM40-50mg/M2,d160-70不良反应少VCR1mg/M2,d1IAOIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d178Mesna与IFO合用VCR1mg/M2,d1,联合方案缓解率（%）备注IVPIFO1.2g/M2,d1-5VDS2.5-3mg/M2,d1,d870-80对混合型SCLC有益，DDP80-100mg/M2,d1骨髓抑制或CBP350mg/M2,d1IACIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d170CBP350mg/M2,d1Vp16（口服）Vp16100mgqd21,PO63.7适用于复治、老年，门诊也可应用,联合方案缓解率（%）备注ICEIFO1.2g/M2,d1-5CBP350mg/M2,d160-75或DDP80-100mg/M2,d1Vp16100mg/M2,d1-5CECBP350mg/M2,d170Vp16100mg/M2,d1-5EPVp16100mg/M2,d1-567DDP80-100mg/M2,d1,联合方案缓解率（%）备注TPTaxol135-175mg/M2,d1注意预防TaxolDDP80-100mg/M2,d167-100过敏反应或CBP350mg/M2,d1TEPTaxol135-175mg/M2,d1Vp16100mg/M2,d1-593CBP350mg/M2,d1NIPNVB25mg/M2,d1,d8IFO1.2g/M2,d1-470-80DDP80-100mg/M2,d1,联合方案缓解率（%）备注CMC+Vp16CCNU70mg/M2,d1MTX25mg/M2,d270CTX1g/M2,d2Vp16100mg/M2,d1,（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗（PBPCS）（HDCT）,化疗疗效：2倍剂量10倍杀伤力药物剂量毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制G-CSF：提高1.5-2.5倍常规剂量PBPCS：提高3-6倍常规剂量,应用的对象和条件（PBPCS+HDCT）,对化疗敏感（SCLC）年龄18-65岁KPS90分无重要器官的功能性或器质性病变骨髓功能更为重要,无其他化疗反指征，包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病常规化疗1-2周期达到RR至少MR者脑、骨髓转移者除外,PBPC采取的条件,常规化疗动员后，G-CSF300g/天5-6天(5g/kg)PBMNC%2108/kg/mlPBWBC10109/LCD34+细胞2106/kg/ml,上海市胸科医院2019-201919例SCLCPBPCS+HDCT方案：CTX3g/M2或IFO10g/M2VP16750mg/M2DDP60mg/M2CBP400mg/M2,表4.SCLC的HDCT与CDCT疗效比较方案例数CRPRRRMST例%例%例%（月）HDCT19526.31473.31910022CDCT20210.01575.017858.5PBPCS+HDCT：RR，长期生存率？,1例HCRHDCT手术1例T1N0M0，残留极少量癌细胞3例1例T2N1M01例T2N0M0CDCT手术1例T1N1M0R（+）3例1例T3N1M0R（+）,三.放疗,化疗S期作用点不同放疗G2、M、G1期化+放：互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细胞，减少耐药细胞,SCLC放疗的新观念SCLC对放疗敏感，但放射总剂量等于NSCLC局限期SCLC应及时放疗放疗排在化疗之后一般不用放疗增敏剂,局部加用放疗，可提高局限期SCLC的缓解率、生存率文献报道；单用化疗局控率40-50%，+放疗局控率70-80%期SCLC以化+放+化为目前典型的治疗主要问题；如何综合放疗+化疗，以求较佳疗效,（一）胸部放疗,1991年第六届世界肺癌会议：综合13个随机分组（化+放组与单化组）的研究结果（2000例局限期SCLC）RR，局部复发率，生存率化+放5年生存率15%肯定胸部放疗地位,化疗+放疗和单纯化疗组疗效比较,结果化疗+放疗组单纯化疗组完全缓解率6381%3050%部分缓解率3035%1131%MST（月）122210122年生存率2840%1424%局部复发率2836%6482%,放化疗时序：序贯、交替、同步Komaki（美国）生存率（%）1年2年3年4年交替79393027同步93705146P值0.01,Coy：22单位，332例MST2年生存率4年生存率脑M早放组21.2(月)40%25%18%（化疗d1）后放组16.0(月)33%15%28%（第3疗程d1）P值0.00820Gy放射性肺损伤肿瘤照射量：更好杀灭癌细胞目前正常组织损伤：保护肿瘤周围的正常肺组织,非常规分割放疗：超分割、加速超分割、连续加速超分割、同步加量加速超分割、分段加速超分割三维适形放射治疗使放射体积与肿瘤体积完全相符目的：进一步提高肿瘤放射剂量,超分割放疗；采用每次照射剂量低于常规分割剂量，但分割次数增加（Bid或Tid），总治疗时间不变、总剂量增加基础上的照射方法目的：减少肺损伤，有增敏作用,基本原理；1、每次照射剂量，组织耐受性（肺、肾、脊髓）2、每次照射剂量，氧增强比值，乏氧细胞敏感性3、照射次数，肿瘤细胞自我增敏,超分割放疗：1.2GyBid5天/周6周=72Gy(1.11.5Gy)(68周)常规：2Gyqd5天/周6周=60GyM.D.Anderson肿瘤中心：超分割放疗+4-6周期化疗，2年生存率36%,目前关于非常规分割放疗的利弊仍在讨论中疗效似有提高但仍需大规模、多中心、长期随访的随机对照试验研究,（二）脑预防性照射,脑转移发生率：25-37%80%（存活2年）脑转移未PCI：228例22%Bunn583例PCI：355例8%,Arriagada294例，放化疗后达CR者脑转移5年生存率未PCI67%22%PCI40%29%P值0.05,19801993：国外五组脑PCI研究结果脑转移，生存率未提高目前倾向：原发灶获CR，治疗结束无病期，再行脑PCI肺部病变未控制无意义,四：手术治疗,（一）SCLC手术治疗的历史1.60年代前：手术治疗为主M.D.Anderson：368例5年生存率：0.2%,2.60-70年代：否定了手术MSK回顾报道1931-1971病例仅7%可切除肿瘤仅2例生存超过5年146例可手术切除但未切除者与41例手术切除比较，生存期无差异,BMRC：随机比较了手术和放疗的疗效,组别,例数,中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手术,放疗,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4,+生存期有显著差异(p=0.04),治疗方法与生存率,3.70-80年代LIAO回顾报道143例（1957-1976）,1982:Shield随机分析148例（1）,1982:Shield随机分析148例（2）,期别与生存率5-yrs(%)T1N0M059.5P0.001T1N1M031.3T2N0M027.9T2N1M09T3orN23.6,LIAO:前瞻性分析100例治疗方法与生存期（上海胸科医院，1986）,总的5年生存率36.3%I期5年生存率为53.4%，III期为31.4%甲组I期5年生存率高达91.7%,多伦多大学报道：,化疗后手术切除与适应手术而未切除的患者比较，生存率有显著差异I期SCLC先化疗后手术比化疗联合胸部放疗获得更高的生存期II、III期者与其他适应手术但未做手术的患者相比，生存无差异,上述研究说明,单手术效果差手术联合化疗能延长生存期手术联合化疗与期别明显相关80年代：选择性手术，结合化疗，综合治疗,（二）手术与化疗的关系,手术化疗化疗手术化疗手术化疗,1.手术后化疗（5年生存率）：,2.化疗后手术疗效、切除率、病理缓解率,2.化疗后手术(生存率),化疗后手术与手术后化疗的比较,前瞻研究110例（上海市胸科医院）,P无意义,化疗后手术优于手术后化疗,SCLC的特性：全身性、发展快、广泛转移多程联合化疗的有效率80%化疗后病理变化:LING（48例）肿瘤消失：镜下肿瘤残余变性坏死轻度退变化疗2周期，PCR,化疗后手术的死亡率和并发症,化疗后手术的死亡率为010%与因其他指征行肺切除的预期结果相比，没有死亡率和并发症发生率的升高,（三）术后辅助化疗周期,（四）周围型孤立结节的手术,周围孤立结节手术效果好于中央型，其中I期更好,但此类型少,（五）手术治疗的指征,TNMI期可行根治性切除再化疗TNMII期先化疗再手术*先手术再化疗IIIA期化疗达CR、PR，再手术,五.小细胞肺癌生物治疗的进展,80年代BCG80末-90年代IFN90年代IFNIL-II树突状细胞21世纪生物治疗为研究重点,生物治疗的分类,主动免疫疗法非特异性BCGIFNIL2特异性肿瘤抗原被动免疫疗法抗体单克隆、多克隆抗体细胞TILLAK间接疗法抑制生长因子或血管生长因子,生物学治疗的常用方法,与化放疗同时用化放疗后维持治疗IFN300-600IUBIW-TIWI.H4-6月IL250-200IUBIW-TIWI.H,生物治疗有效的报道,RRSTCohen随机胸腺素V60mg/m2Mattson随机IFN延长CR时间ClamonHD-IL22