雌激素及雌激素受体简介.ppt

雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展,Contents,雌激素概述及应用,雌激素受体概述及功能,ER在肿瘤发生中的作用,植物雌激素的研究进展,4,1,2,3,雌激素概述及应用,1,1.1雌激素概述1.2雌激素的作用途径1.3雌激素的应用,1.1雌激素概述,雌激素是一种类固醇激素,在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素转化而来的,外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。雌激素呈脂溶性,其靶组织众多,包括生殖系统、骨骼、心血管等。目前在人体内发现的雌激素有3种:雌二醇、雌酮和雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。,1.2雌激素的作用途径,雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径:基因组和非基因组途径。基因组途径ER介导的基因组途径包括雌激素作用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的雌激素作用元件(estrogenresponseelement，ERE)的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。,非基因组途径雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进行反应。雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。,1.3雌激素应用,1.雌激素治疗更年期综合症,2.雌激素的抗骨质疏松作用,3.雌激素对心血管系统疾病的作用,4.雌激素的神经保护作用,雌激素受体概述及功能,2,2.1雌激素受体（ER）概述2.2雌激素受体结构及分布2.3ER信号通路模式2.4ER在肿瘤发生中的作用,2.1雌激素受体概述,雌激素受体(estrogenreceptor，ER)是固醇类激素受体蛋白超家族成员之一，分布于许多组织，介导了大部分已知的雌激素效应。ER：核内雌激素受体(nER)膜上雌激素受体(mER),2.2雌激素受体结构,目前认为ER存在2种亚型，ER和ER，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。以人为例:ER基因由140kb以上的碱基对组成,ER蛋白含595个氨基酸,Mr=64kD。ER基因由约40kb碱基对组成,ER蛋白由530个氨基酸组成,Mr=59.2kD。,A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。C区：为DNA结合域（DBD）。D区：具有稳定DBD的DNA结合作用。E/F区：称为配体结合域(LBD)。E区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依赖转录功能区AF-2等。F区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分。,ER和ER在DBD和AF-2序列上高度一致(96%)，而在AF-1和N末端一致性低(30%)。,雌激素受体的分布,从组织分布上看，ER分布广泛，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的mRNA表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中ER的mRNA表达水平较高。目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。,2.3ER信号通路模式,2.3.1nER介导的信号通路,1）经典的ERE模式,无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇(E2)与ER结合后，引起ER构象变化，Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A,2）非配体依赖的基因组模式,在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内信号途径诱导nER与ERE结合以调节基因的转录。各种生长因子(GF)通过GF受体RasRafMEKMAPK磷酸级联反应，使nER磷酸化而激活。B,3）非ERE依赖的基因组模式,雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、NF-B等蛋白结合位点，提示nER可能通过与AP1、SP1、NF-B等发生蛋白质-蛋白质的相互作用，进而调节靶基因转录。C,VarioussignalingpathwaysarepotentiallyactivatedbybindingofE2tomembraneERs.TheseincludeCa2+flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,andSrckinase.Theseactivatingeventscanbeclassifiedintothreemainsignalingpathways,theRas-Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKAmodules,thoughtherearenumerouspotentialinteractionsamongthesepathways.,2.3.2mER介导的信号通路,ER在肿瘤发生中的作用,3,这些肿瘤可以归纳为4类:乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌)消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌)肺癌这些肿瘤大多数都表达ER和ER。,3.1乳腺癌和妇科肿瘤,大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺组织的E2水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂或者siRNA干扰芳香酶表达能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素的能力。,归纳雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。第一：是雌激素通过ERs发挥的基因组途径或非基因组途径来促进细胞生长。第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化途径促进细胞生长。第三：E2代谢产物对DNA的直接损伤作用，能够导致基因突变，而这一过程中并无ERs的参与。,雌激素受体ER和ER的表达是影响乳腺癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。从功能上来看，ER促进肿瘤细胞的生长和增殖，而ER促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。,3.2内分泌肿瘤,与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。,各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中ER和ER的作用是相反的，大部分肿瘤中，通过ER途径能够使细胞异常增生和恶性分化，而通过ER途径与抑制细胞增殖有关。,3.3消化道肿瘤,雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，雌激素对消化道肿瘤具有保护作用。研究发现:E2可通过ER途径诱导结肠癌细胞系凋亡。该途径通过增加TNF-表达来激活caspase-8，-9和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。,3.4肺肿瘤,ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证实ER是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体，而ER在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。关于ER的研究发现，ER在非小细胞肺癌中高表达，且与细胞增殖有关。,4,植物雌激素的研究进展,4.1植物雌激素概述4.2植物雌激素分类4.3植物雌激素作用机制4.4补骨脂及提取物的雌激素样作用,4.1植物雌激素概述,植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用的活性成分被称为植物雌激素（phytoestrogen，PE），其杂环多酚类结构类似于内源性雌激素，能够与哺乳动物或人的雌激素受体（estrogenreceptor，ER）结合，起到微弱的雌激素样或抗雌激素样活性效应。,4.2植物雌激素分类,植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有杂环酚羟基。根据其化学结构主要分为4大类：异黄酮类：包括染料木黄酮，大豆苷元等香豆素类：香豆雌酚木酚素类：开环异落叶松脂酚芪类：白藜芦醇此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌雌激素类等。,4.3植物雌激素的作用机制,1）直接与ER结合：一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜ER，激活核内雌激素调控基因的表达，从而发挥其生物学效力。中药植物雌激素与ER结合有别于内源性雌激素，具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官细胞中ER数量和类型（ER与ER）有关。,2）激活ER：影响ER表达而不直接与ER结合：一些中药植物雌激素可能通过其他信号通路活化ER介导的转录，促进内源性雌激素与ER结合而发挥作用。,3）调节内源性雌激素分泌与代谢一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性雌激素的主要酶的表达，从而调节体内激素水平，显示类雌激素或抗雌激素生物效应。,4.4补骨脂及提取物的雌激素样作用,补骨脂具有较强的雌激素样作用。补骨脂素和异补骨脂素均具有雌激素样活性，此作用是通过ER介导的，促进E