风险评估、预防措施报告

第24页 / 共24页风险评估、预防措施报告编号：QA00065-R2-00生 效 日 期：起草人/日期：审核人/日期：批准人/日期：1.目 的 对生产工艺中风险的可能性进行评估，以保证药品质量，保护公众用药安全。2.范 围 此风险评估、预防措施报告仅适用于我公司生产和质量管理中存在风险评估、预防。 3.责任人 质量风险管理小组4.内容 4.1 风险评估工具： 4.1.1风险等级计算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 失败发生的概率（Probability of occurrence）S =失败的严重性 （Severity）D = 发现失败的概率（Probability of detection）原则：三个数值各自独立发生。 4.1.1.1 发生频率（O）：发生频率评估值不可能：每年发生小于一次或不可能发生1很低：每年最多发生3次2低：每月至少发生一次3中：重复发生 4高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生54.1.1.2 失败严重性(S)：产品质量方面的严重程度评估值 对产品质量无大影响的1对技术结果有影响，但对产品质量无影响 2产品质量出现微小的缺陷，需要采取适当措施（如：对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等）3产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施（如：不合格批，产品召回等）4可能会对客户造成伤害的重大缺陷5 4.1.1.3失败发现频率(D)：发现概率评估值 高：能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易发现2低：经常做中控、不断监控或易发现，可控的3很低：已建立质量控制或不易发现的缺陷 4不可能：无法发现或通过常规检查可以发现 54.1.2 RPN值的评估（RPN）：风险等级值是O，S和D相乘的结果。PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度2 。 4.1.3 依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下： 1-16（低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；17-36（中等风险：须立即采取有效措施控制解决）；37-65（较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。66-95（高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。95-125（最高风险：应停止生产整顿）。 RPN=241 限度1 125 限度2 必须确定措施 必须确定措施 RPN=26 风险管理小组决定 是否采取措施 RPN=16不需要采取措施 不需要采取措施 4.2 风险评估及预防措施内容：4.2.1空调净化系统风险评估及预防措施： 4.2.1.1空调净化系统风险识别及分析：评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1风源/新风新风空气质量低，存在大量灰尘初效过滤器使用期限缩短2初效过滤泄露/破损中效过滤器使用期限缩短3中效过滤泄露/破损高效过滤器使用期限缩短4高效过滤泄露/破损洁净区内洁净度受到破坏，药品受到污染5空调机组泄露甲醛熏蒸消毒后，气体排放到外部影响人的生命安全洁净区送风量不足影响洁净室洁净度，使药品受到污染6风管泄漏甲醛熏蒸消毒后，气体排放到外部影响人的生命安全洁净区送风量不足影响洁净室洁净度，使药品受到污染7回风阀失灵空调关闭后，空气倒流洁净室洁净度受到污染8加湿段蒸汽压力不稳使洁净室湿度超标，严重情况下影响高效寿命9加热段蒸汽压力不稳使洁净室温度超标12表冷器冬季防冻，表冷器内冻结表冷器冻裂、漏水，空调漏水13除湿段无除湿专门处理措施 夏天湿度超标14风机轴承磨损空调停用风机叶变形噪音过大，加速轴承磨损4.2.1.2空调净化系统风险评价：序号风险评价RPN风险等级OSD153345较高等风险21326低风险31326低风险414312低风险515525 中等风险25220 中等风险615525中等风险25220中等风险715525中等风险824324中等风险924324中等风险1044580高等风险1124324中等风险1214520中等风险1236低风险4.2.1.3风险预防措施序号 风险预防措施1对新风采集进行过滤，并经常性清洗过滤网。2按照规定进行周期性的检测，发现问题及时进行处理或更换。3按照规定进行周期性的检测，发现问题及时进行处理或更换。4按照规定进行周期性的检测，发现问题及时进行处理或更换。5甲醛熏蒸消毒后，氨水中和。每天定点进行巡检，观察空调机组运行情况，对出现的异常情况及时采取纠偏措施。6甲醛熏蒸消毒后，氨水中和。对风管进行密封。每天定点进行巡检，观察空调机组运行情况，对出现的异常情况及时采取纠偏措施。7每天定点进行巡检，记录8每天定点进行巡检，记录9每天定点进行巡检，记录12每天定点进行巡检，记录13每天定点进行巡检，记录14每天定点进行巡检，记录，定期维护、维修。每天定点进行巡检，记录，定期维护、维修。4.2.2工艺用水系统风险评估及预防措施 4.2.2.1工艺用水系统风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1保安过滤器滤芯滤芯堵塞产水量下降2超滤滤芯滤芯堵塞产水量下降3软化器树脂树脂饱和 软化器后出水硬度高4反渗透膜堵塞产水量下降5EDI泄漏漏电6水泵泄漏输送压力降低，人员烫伤7工业蒸汽管路及阀门泄漏蒸汽压力过低，人员伤亡8纯化水管路储罐及阀门泄漏交叉污染水质9注射用水管路储罐及阀门泄漏交叉污染水质，人员烫伤4.2.3.2工艺用水系统风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD142212低风险242212低风险314416低风险442212低风险515525中等风险615210低风险715210低风险815525中等风险915525中等风险4.2.3.3工艺用水系统风险预防措施序号风险预防措施1定期更换滤芯2定时反洗3软化器每天再生 定期更换树脂4定期清洗反渗透膜5每天检查EDI有无泄漏，如有泄漏及时处理6经常检查水泵有无泄漏，如有泄漏及时修理7经常检查有无泄漏，如有泄漏及时修理8经常检查有无泄漏，如有泄漏及时修理9经常检查有无泄漏，如有泄漏及时修理4.2.3物料风险评估及预防措施 4.2.3.1物料的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1 API、关键辅料、包装材料供应商无CEP，非专用车间，物料管理过程中混淆物料不符合工艺要求，质量较差，导致生产过程差错，药品不符合要求。 供应商质量保证不完善污染不均匀；常规取样检验不能保证发现缺陷。2仓储验收物料进库清洁不到位或与订单不符物料不符合生产要求3API和关键包装标签标签缺失识别、使用错误4生产区内API存放未分区或上锁存放API混淆，难以识别5关键包装材料、说明书的核准未核准印刷、使用错误6API和关键包装材料状态标识转移过程等无状态标识API混淆，难以识别，使用错误7进库原辅料、关键包装材料取样未按规定取样检验无代表性，影响检验结果，检验失去意义8进库物料鉴别未鉴别进厂物料错误，影响生产及产品质量9微生物微生物质量失控可导致产品使用或灭菌前微生物含量失控4.2.3.2物料的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD115525中等风险244464较高等风险324432中等风险424432中等风险515420中等风险624432中等风险715420中等风险815525中等风险915525中等风险4.2.3.2物料的风险预防措施：序号风险预防措施1严格供应商审核，尽可能选择有CEP的专用生产线、管理完善的厂家作为合格供应商；2严格仓储清洁卫生管理，做好清洁记录；对来料严格按照订单进行双人复核3对物料进行逐件检查，对出现的标签缺失模糊物料拒绝进入仓库，严格退料。4分区存放并悬挂清晰的状态标识5双人复核制6分区存放并悬挂清晰的状态标识7严格执行取样标准操作规程并在规定的取样间进行取样8对每件取样进行红外检测，委托有资质的公司进行检验9采购标准控制原辅料微生物限度；供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验；每批检查微生物含量，严格管理仓储条件；瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染；对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施4.2.4 生产过程风险评估及预防措施4.2.4.1 生产过程的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1洁净区物料传递物料传进、传出未进行确认物料传递使用错误，带入大量微生物或菌群，污染物料或洁净区2产尘区（粉碎和过筛间）未使用直排或粉尘未用设备过滤，未按规定着装洁净区内粉尘过大，洁净度下降，加大交叉污染的风险3洁净服不符合工艺要求，未按周期清洗脱落纤维，滋生大量微生物或菌群，污染药品，导致产品不合格4清洁系统未经过验证残留过大，污染药品5房间和设备状态标识缺失或未及时填写不能区分功能间及设备现有状态，使用错误或管理混乱6清场未按SOP执行，清场不彻底交叉污染，批次混淆7温、湿度未持续监测，不符合生产工艺标准洁净度不符合要求8压差未持续监测，不符合生产工艺标准洁净度不符合要求9尘埃粒子、浮游菌、沉降菌未定期评估洁净度不符合要求10称量仪器未校准，称量过程未复核投料错误11物料平衡未监控，不平衡含量偏高或偏低12工艺参数未双人监控，超出标准范围产品质量不稳定13规格不符合投料错误14数量或重量不符合投料错误15灭菌工艺灭菌程序的F0值偏低；灭菌不完全或过度灭菌；已灭菌产品和未灭菌产品混淆灭菌不彻底、二次污染，达不到无菌保证的要求16微生物灭菌前微生物失控超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底17灯检与包装存在极少密封破坏的产品个别产品污染微生物18产品密封系统产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性 产品无菌得不到保证19质量监控质量监控失败：样品缺乏代表性；检测结果不科学造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象；产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市 4.2.4.2 生产过程的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD134560较高等风险21339低风险315525中等风险415525中等风险544348较高等风险643448较高等风险734224中等风险834224中等风险934224中等风险1014416中等风险1124432中等风险1215525中等风险1314416低风险1414416低风险1515525中等风险1615525中等风险17555125最高风险18555125最高风险1935460较高等风险4.2.4.3生产过程的风险评预防措施序号风险预防措施1按生产指令及批生产记录对物料的传递进行确认，每批物料的传递须有交接单；物料进入洁净区之前，脱外包，需要对物料用消毒液进行消毒或紫外线照射，防止内外人员的直接接触，物料传递缓冲间采用互锁装置2产尘大的功能间与其相邻房间保持相对负压，房间应采用直排，使用设备或采用过滤措施对粉尘进行过滤3采用防静电、防脱落纤维洁净服，定期消毒或清洗4对所有的清洁剂、消毒剂进行清洁验证或残留验证。5规范编号规则，对个功能间进行统一编号，使用统一的状态标识并有QA监督填写。6规范清场，严格执行清场清洁程序，每批产品生产结束，先进行清场，清场结束待QA检查合格后放行，转入下批产品的生产。7按照洁净区环境检测标准操作规程进行定期检测，对不符合条件、超过行动限的情况，责令停止生产8按照洁净区环境检测标准操作规程进行定期检测，对不符合条件、超过行动限的情况，责令停止生产9按照洁净区环境检测标准操作规程进行定期检测，对不符合条件、超过行动限的情况，责令停止生产10二人复核制11严格批生产记录等的审核及投料前的物料核对，对出现的物料平衡不符合标准的情况进行调查分析，充分评估由此给产品所带来的风险，对其所涉及的产品风险评估不能接受的，不予以放行。12在产品生产过程专人进行检查与复核，对超出标准工艺参数的情况停止生产13二人复核制14二人复核制15优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护。温度探头周期校验，周期验证热穿透；微生物挑战试验体现最差条件16制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准；经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法；SOP保证样品的代表性；进行年度样品结果回顾以反映整体状况。控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等；控制各步骤的时限；选用的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证；发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品；SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。规定洗瓶水过滤器最长使用时间。启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离；采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。17对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除；产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除；灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟；灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。18胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。符合国家标准的胶塞瓶口密封系统设计；在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证19在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验；所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性。4.2.5 生产设备风险评估及预防措施 4.2.5.1 生产设备的风险识别及分析评估人日期年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1生产设备运行异常生产中断仪表未校准设备运行异常，不能正常开车，难以满足生产工艺要求未进行维护生产设备寿命缩短4.2.5.2 生产设备的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD153115低风险1212低风险41520中等风险4.2.5.3 生产设备的风险预防措施 序号风险预防措施1定期检修维护，出现异常停止生产定期校验定期检修维护，出现异常停止生产4.2.6 人员风险评估及预防措施 4.2.6.1人员的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1无菌手套多人手套微生物同时超限度药品被人为污染2操作各种人为差错（有章不循）操作失误，纠偏方法不当各种偏差3关键岗位未双人监督操作错误4洁净区人员数量及流动人员过多，人员流动过于频繁洁净区洁净度超出范围5人员进出未经过确认发生生产安全事故，环境受到污染6培训培训不到位各种偏差7质量系统人员稳定性相对不稳定各种偏差4.2.7.2人员的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD153345较高等风险254480高等风险314416低风险4555125最高风险535575低风险651520中等风险742432中等风险4.2.7.2人员的风险预防措施序号风险预防措施1更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面；评估手套和环境监控结果偶有检出；增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟；评估手套和环境监控结果恢复正常。使用进口多层密封包装无菌手套；验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果。2定期或经常性培训员工的实际操作能力3对关键作业实行双重复核机制。5足够的人员。6建立人员进出生产区管理制度，加强对外来人员的管理7严格的招聘制度和多层次的培训计划。8GMP的无菌药品生产实际经验；生产质量系统员工队伍非常稳定。4.2.7 运输风险评估及预防措施 4.2.7.1运输的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1运输方式不恰当直接影响产品质量稳定性2运输方向物流公司不明确运输方向货物流失或串货3运输过程未进行验证不能达到预期目的4温湿度 运输时未使用温湿度记录仪监测运输温湿度不合理，影响产品质量，导致产品质量下降。 4.2.7.2运输的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD1455100最高风险21155低风险3555125最高风险415525中等风险 4.2.7.3 运输风险预防措施序号风险预防措施1根据产品性质选择合适的运输方式（如空运、海运或陆运）2选择信誉、业务能力较好稳定的物流公司3进行运输验证4采用封闭式温湿控制货车运输，并使用温湿度记录仪全程监测。4.2.8产品稳定性风险评估及预防措施 4.2.8.1产品稳定性的风险识别及分析评估人日期年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1API稳定性试验未进行API质量无保证，公司产成品质量无保证2成品稳定性试验未进行产品不稳定，难以保证效期内产品质量3稳定性对照未进行稳定性试验失败，无说服力，无意义4.2.8.2产品稳定性的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD115420中等风险215420中等风险315420中等风险 4.2.8.3 产品稳定性风险预防措施序号风险预防措施1对每种API进行相关实验2对成品定期进行稳定试验3进行稳定性对照观察4.2.9 检验风险评估及预防措施 4.2.9.1检验的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1检验过程实验所用试剂过期偏离实验结果2实验所用的器皿清洁不干净偏离实验结果3实验设备校验有效期过期偏离实验结果4柱效不符合要求实验图谱不符合标准5实验人员操作不规范直接影响实验结果数据6检验结果记录书写错误影响产品质量7试剂管理有毒试剂流出危害人员安全8安全管理化验室高温设备起火危害人员、公共财产安全4.2.9.2检验的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD115420中等风险252550较高等风险312510低风险452220中等风险552550较高等风险652220中等风险715315低风险81515低风险4.2.9.3检验风险预防措施序号风险预防措施1实验前检查所用试剂的标签是否在有效期内2实验后将所有器皿清洗干净，用前检查所用器皿3实验前检查所用设备的合格证是否在有效期内4按规定做系统适应性实验，符合系统适应性实验后才能进行下一步操作5定期进行人员培训，严格按照SOP操作6严格按照检验记录书写标准书写，复核人复核。7严格按照剧毒物品管理制度操作，双人双锁8每日24小时安排人员值班，真实填写值班记录4.2.10 储存风险评估及预防措施 4.2.10.1储存的风险识别及分析评估人日期 年 月 日序号风险项目风险详述风险可能产生的后果1温、湿度超出范围产品质量无保证2区域存放未分区管理，物料或产品堆放混乱产品混淆3状态标识标识缺失，物料或产品堆放混乱产品混淆 4.2.10.2 储存的风险评价序号风险评价RPN风险等级OSD144464较高等风险215420中等风险315420中等风险4.2.10.3 储存风险预防措施序号风险预防措施1对温、湿度进行监控2划分区域，规范区域管理3对所有物料及部分人员操作