喉咽反流疾病诊断方法的新进展.doc

_ 喉咽反流疾病诊断方法的新进展王颖怡 综述； 陈文勇 审校 摘要：喉咽反流（laryngopharygeal reflux ,LPR）是指胃内容物向上反流至上呼吸消化道，导致一系列食管外症状如慢性咳嗽、声音嘶哑、消化不良、吞咽困难、喉咽部异物感、哮喘等的疾病。有文献显示，耳鼻喉科就诊患者中有10%患有咽喉反流。本文主要就喉咽反流诊断方法的新进展及今后的研究方向进行综述。关键词：喉咽反流；胃食管反流；诊断 胃食管返流疾病（gastroesophageal reflux disease ,GERD）是指胃及十二指肠的内容物返流至食道、口腔、肺以致产生一系列症状的消化系统疾病，是最常见的消化系统疾病之一。而喉咽反流（laryngopharygeal reflux ,LPR），1968年由Delahunty等首次提出，是指胃内容物向上反流至上呼吸消化道，导致一系列食管外症状，例如慢性咳嗽、声音嘶哑、消化不良、吞咽困难、喉咽部异物感、哮喘。喉咽反流很普遍，据文献报道，耳鼻喉科就诊患者中有10%患有咽喉反流 Tauber S,Manfred G,Issing WJ.Association of laryngopharyngeal symptoms with gastroesophageal relux disease.Laryngoscope,2002,112(5):879-886.。目前，因其症状不典型与喉镜下指征不明显，喉咽反流的诊断方法尚存在争议。本文就喉咽反流疾病诊断方法的研究现状进行归纳总结，综述如下：1.喉咽反流的诊断1.1 根据症状、体征表现诊断咽喉反流刺激损伤咽部黏膜并引起对应的症状，常与胃食管反流并存。Iman Ramzy等 Ramzy I, Shazly M E, Marzaban R, et al. Laryngopharengeal Reflux in Gastroesophageal Reflux Disease: Does “Silent Laryngopharengeal Reflux” Really Exist?J. Open Journal of Gastroenterology, 2014, 04(03):130-140.通过RSI,RFS，喉镜等对胃食管反流的55名病人进行评估，发现喉咽反流者占胃食管反流患者的29.1%。因喉咽反流与胃食管反流的发病机制、临床表现等不同，故目前普遍认为喉咽反流与胃食管反流是两个不同的整体（表1）。鉴别对象喉咽反流胃食管反流发病机制上食道括约肌功能障碍下食道括约肌功能障碍反流路径异常次数的反流通过试管下端括约肌进入食管反流通过上端括约肌，经喉的背侧进入喉腔和咽部症状声嘶、发声困难、清嗓、咽喉痛、咽异物感、持续清嗓 、咳嗽、哮喘等，晨起症状尤为明显嗳气反酸、烧心、胸骨后疼痛、吞咽困难等，夜间症状明显体征喉、咽弥漫性充血，披裂、后联合区、声带的水肿、充血，咽喉溃疡或肉芽肿等食管弥漫性充血、水肿、溃疡等发生时间及体位白天站立或坐位夜间仰卧位由于喉咽反流缺乏典型症状和喉镜下典型体征，造成了诊断上的困难。喉咽反流可以出现声嘶、清嗓、咽痛、咽异物感、发声困难等症状，晨起症状尤为明显。 Belafsky等 Belafsky P C, Postma G N, Koufman J A. Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI).J. Journal of Voice Official Journal of the Voice Foundation, 2002, 16(2):274277. Belafsky P C, Postma G N, Koufman J A. The Validity and Reliability of the Reflux Finding Score (RFS)J. Laryngoscope, 2001, 111(8):1313-1317.在分别在2001、2002年提出的反流体征评分表（RFS, Reflux finding score）和返流症状指数(RSI, Reflux symptom index)分别对症状及内镜下反流相关部位病变的严重程度进行量化，并建议把RFS7和RSI13作为异常，这有助于诊断和对治疗效果的评估。RSI可调查患者过往1个月内所见症状，包括声嘶，清嗓，喉部分泌物或鼻涕倒流，吞咽困难，进食后或平卧出现咳嗽，长期咳嗽，呼吸困难，咽异物感，反酸烧心或消化不良等9个症状。RFS包括声门下水肿，喉室消失，杓间区红斑或充血，声带水肿，弥漫性喉水肿，后联合增生，肉芽肿或颗粒状，喉内黏液等体征。显而易见，喉咽反流的病理机制与胃食管反流疾病不同。RSI和RFS可以帮助我们了解病史。同时，也帮助我们记录症状的改变和疗效。通过国内学者华杜鹃等 华杜鹃, 屈季宁, 周涛. 反流症状指数量表和反流体征指数量表在喉咽反流性疾病诊断中的应用研究J. 中国耳鼻咽喉头颈外科, 2015, 20(3):144-146.的研究显示RFS与RSl量表与24 h双探针pH监测诊断LPRD一致性较好。在研究中，他们对84例LPRD患者进行RSI、RFS评估、24h双探针pH值监测和消化道内镜检查,结果显示 84例患者的喉内镜下以杓区水肿/红斑最常见(86.90),其次为喉内黏稠性分泌物(64.29)、后连和黏膜肥厚(42.86)；RFS评分与 24h双探针pH值监测诊断的一致性为67.09 (53/79);RFS评分与RSI评分呈正相关。但亦有学者认为通过RFS进行诊断有局限性，如Eren E等人 Eren E, Arslanolu S, Akta A, et al. Factors confusing the diagnosis of laryngopharyngeal reflux: the role of allergic rhinitis and inter-rater variability of laryngeal findingsJ. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2014, 271(4):743-747.认为，喉镜检查评分者间的个体差异是混淆喉咽反流诊断的因素；研究结果显示，对于假声带沟、喉室阻塞（ventricular obliteration？）、弥漫性喉水肿、喉后肥大、 中度喉部红斑/充血等症状评分者之间的一致性较低，这提示通过喉镜检查来诊断喉咽反流并非十分可靠，评分者之间的差异容易导致喉咽反流的误诊。另外，Marie E. Jett等人 Jett M E, Gaumnitz E A, Birchall M A, et al. Correlation between Reflux and multichannel intraluminal impedance pH monitoring in untreated volunteers.J. Laryngoscope, 2014, 124(10):2345-2351.在一项研究中纳入了健康，未接受治疗的志愿者142人，均行MII/pH、RFS评分，发现RFS缺乏跨-内信度（interrater reliability）。他认为RFS不能针对受试者出现的反流，可以解释为由于炎症引起的临床症状常被归为有反流存在。而且由于少量的胃内容物反流就能引起喉部损伤，有些喉咽反流患者的严重症状与体征不成比例。因此即使喉镜检查未发现异常也不能排除喉咽反流。 1.2 24小时PH监测喉咽反流的病因就是反流的酸性物质和胃蛋白酶直接刺激咽喉黏膜，通过PH电极的植入可以监测食管内有无酸性胃内容物反流，为诊断提供客观依据。远端PH电极植入常于食管括约肌上方5CM处，近端PH电极常植入于食管括约肌上缘、上缘以上1cm、2cm或上缘以下0.5cm，电极越靠近远端食管，测得的反流越多。判断一次喉咽反流必须同时符合4个判定标准：PH值下降至4.0咽喉部PH值下降与远端传感器PH值同时发生或在其发生后立即出现，咽喉部PH值得最低值应大于远端食管处的最低值PH值的下降不是在进食或吞咽时发生近端感受器的PH值下降是快速的，而不是逐渐的。喉咽部总的反流次数等于或超过3次,或近端食管PH值 16ngml。而国内学者于树夔 于树夔, 陈阳, 邱建华,等. 喉部痰液胃蛋白酶浓度检测对喉咽反流诊断及疗效判定的价值J. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2011, 25(13):604-607.在一项研究中纳入了36例咽喉不适患者，在3个月抑酸治疗前后分别进行RSI、RFS评分及测定喉部痰液胃蛋白酶浓度，结果显示LPR组中，3项指标在治疗前后均差异有统计学意义（均P0.01），表明3种方法对疗效判定有一定意义，特别是发现100%（15/15）的患者在治疗后胃蛋白酶浓度较前均有不同程度下降，并有2例转为阴性。他认为，尚需要临床大样本检测来制定出更合适的痰液胃蛋白酶阳性标准。1.5 质子泵抑制剂（Proton-pump inhibitor,PPI）经验治疗有效 现今，喉咽反流诊断的金标准仍存在很大争议。质子泵抑制剂（PPIs）又称为胃酸泵,为H/K-ATP酶抑制剂，属于苯丙咪唑类衍生物，主要作用于吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能，通过在酸性环境中代谢为次磺酰胺类化合物而发挥抑酸的作用 刘鹏. 质子泵抑制剂的研究进展J. 临床合理用药杂志, 2014, 30(35):96-97.。PPI主要通过抑制胃酸分泌 、降低反流液刺激食管和咽喉部黏膜起作用，在PPI治疗下症状可显着改善。Ford Ford CN. Evaluation and management of hrynsopharynseal reflux J.JAMA,2005,294:1534-1540曾提出，对于有咽异物感、频繁清嗓、慢性咳嗽等症状并疑为喉咽反流的患者行RSI,RFS评估，对RSI13分或RFS7分的患者给予质子吨抑制剂，同时调整不良饮食习惯和生活方式，3个月后随访评估，若治疗有效则确诊其患有喉咽反流。根据我国一项纳入了1070位患者的Meta分析显示，PPI治疗LPR的总体疗效肯定，PPI在缓解症状方面优势明显，体征改善方面未显示出其优势，证据支持PPI用于临床治疗LPR患者 李锦明, 唐朝贤, 吴森勇,等. 质子泵抑制剂治疗反流性咽喉炎的Meta分析C/ 中华医学会第十三次全国耳鼻咽喉头颈外科学术会议论文汇编. 2013.。在没有其他可靠的诊断金标准下，质子泵抑制剂的经验治疗是一种便捷而安全的方式。此经验治疗的疗程长度未明，仍存在很大争议。对于难治性喉咽反流，Joel E. Portnoy等人 Portnoy J E, Gregory N D, Cerulli C E, et al. Efficacy of Super High Dose Proton Pump Inhibitor Administration in Refractory Laryngopharyngeal Reflux: A Pilot StudyJ. Journal of Voice, 2014, 28(3):369377.曾对使用超高剂量质子泵抑制剂治疗的35个病例进行回顾分析显示，患者的RFS计分有小许但没有统计学意义的下降，同时具有良好的组内信度；24小时pH阻抗检测显示尽管平均为7.6的近端酸反流事件更少了，但在酸反流暴露上没有统计学上的的显著下降；但这有可能是由于选择偏倚或24小时pH阻抗检测、RFS计分对于患者的改变敏感度不够造成的。但质子泵抑制剂经验治疗存在见效时间长、诊断价值尚未明确等原因，故质子泵抑制剂对于喉咽反流的具体作用、剂量、疗效尚需要大型研究来进一步证实。有待进一步深入研究。1.6 其他 钡餐造影，对鉴别诊断食管癌、贲门失驰缓症、食管裂孔疝、食管憩室其它食管疾病有帮助。核素扫描，即患者空腹口服核素标记液(含99mTC硫化胶体)，再采取取立位、卧位进行扫描Falk, Michael a等人 Falk M, Van d W H, Falk G L. Differences between scintigraphic reflux studies in gastrointestinal reflux disease and laryngopharyngeal reflux disease and correlation with symptoms.J. Nuclear Medicine Communications, 2015, 36 (6):625-630.认为，因为口咽和肺部是PH检测、阻抗检测难以测量的部位。而核素扫描可以检测到口咽反流和肺部胃酸吸入，是对于胃食管反流与喉咽反流的有效的甄别试验。嗓音声学分析：根据文献显示 Hopkins C, Yousaf U, Pedersen M. WITHDRAWN: Acid reflux treatment for hoarseness.J. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015, 4(1):-.，出现声嘶（发音困难）的病人中高达55%患有喉咽反流。喉咽反流的患者常常出现声嘶、发声困难等症状，噪音声学指标可存在异常。2.展望：虽然喉咽反流与胃食管反流均与酸性胃内容物反流有关，存在密切联系，但两者无论是发病机制、临床表现、发生体位及时间、检查结果均不相同。两者属于不同整体。胃食管反流的主要发病机制为抗反流防御功能下降、食管酸清除时间延迟、一过性食管下括约肌松弛、食管壁抵抗力下降、近端胃扩张与胃排空延迟、食管裂孔疝与近端酸池错位及反流物（如胃酸、胆汁、胃蛋白酶等）对食管黏膜共计作用的结果 王微, 李玉涛, 韩鹏. 胃食管反流病的研究进展J. 中国实用医药, 2015, 第18期(18):283-284.。胃食管反流的主要诊断方法包括PPI试验、食管