蓄积毒性试验及评价.ppt

第四章毒物的基础毒性作用,第三节蓄积毒性试验及评价,一、基本概念及目的,三、耐受性检测,二、蓄积毒性试验设计,四、蓄积性与耐受性评价中存在的问题,一、基本概念及目的,基本概念,蓄积毒性试验是评价外来化合物蓄积毒性的实验方法。对实验动物多次给予小剂量受试物吗，经一定时间后使机体出现明显的中毒表现，称为蓄积性作用。这是由于受试物进入机体的速度大于消除的速度。使受试物不断蓄积，达到了使机体发生毒性反应的阈剂量所致。生物半衰期长的化学毒物，其蓄积性较大。,一、基本概念及目的,化学毒物的蓄积包括两个内涵：物质蓄积和功能蓄积两个相对的概念，同时存在、互为基础，因为物质蓄积的情况下，肯定存在机体一定结构和功能的改变，而功能改变的积累也必须以物质积累为基础。,10,5,2.5,t/2,2t/2,3t/2,4t/2,5t/2,一次给予毒物最大耐受量，以半衰期为间隔时间毒物的变化。,10,5,2.5,t/2,2t/2,3t/2,4t/2,5t/2,以半衰期为间隔时间连续给予毒物的变化。,给与次数及变化：如图,第一次,第二次,第三次,第四次,第五次,7.5,10,12.5,15,17.5,5,2.5,0,t/2,3t/2,2t/2,4t/2,5t/2,6t/2,7t/2,蓄积性变化,稳态变化,消除变化,一、蓄积系数法,化学物蓄积作用分级,1固定剂量法,实验组20只（各半）,先测得LD50,对照组20只（各半）,每天给予1/10个LD50,N天,10只死亡,总量为：N个LD50,K=N,当N50时，死亡不足10只，停止试验，该毒物评价为轻度蓄积,1递增剂量法,先测得LD50,定期递增染毒剂量,一组动物应为30只，其染毒以4d为一个周期，在同一周期中，每天剂量相同，下一周期为上一周期剂量的1.5倍，第一周期为0.1LD50，直至半数死亡，计算总剂量即为LD50(n)。如果到28d，死亡动物任未足半数，可停止试验此时的K=12.8，可认为无蓄积性。可以用于化妆品、消毒剂的评价。,1.5,1.5,二、20d蓄积实验法,将实验动物分为五组：即1/2LD50、1/5LD50、1/10LD50、1/20LD50和对照组，分别染毒，每天一次，共20天。,评价,三、耐受性检测,使用蓄积系数法，当总剂量超过5个LD50时，死亡仍不足半数，这种情况除了说明蓄积性极低外，同时也提示耐受性可能已经产生。,为证实其耐受性的存在，往往此时对存活动物给予打击剂量，一般为1个LD50，若动物死亡仍少于半数，则认为已出现耐受性。,打击剂量高于3个LD50，若动物死亡仍少于半数，则认为耐受性较高。,四、蓄积性与耐受性评价中存在的问题,一次染毒，动物死亡的原因往往是中枢神经受抑制，而在亚慢性和慢性作用时，毒物往往以其它器官为靶部位，且对靶器官的损害不易达到引起死亡那么严重,因此，LD50对某些化学物的评价不是一个良好的指标，远不如以肝损害观察到的ED50那样恰如其分。这样以ED50(n)/ED50(1)的比值来测定蓄积系数，是否解决此问题，应当附加一个先决条件，即在急性非致死试验中，其主要靶器官应当与亚慢性试验一致。因为机体对一次染毒和多次反复染毒（非死亡）的主要靶器官有可能不同。,Thankyou!,Content,Addyourtitle,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Addyourtitle,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Context,Addyourtitle,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Content,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Content,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Content,2,3,1,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,Content,Content,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethesepowerpointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,welcometousethe