国家重点基础研究发展计划（973计划）项目申报书-多模态分子影像关键科学问题研究

项目名称：多模态分子影像关键科学问题研究首席科学家：田捷 中国科学院自动化研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：中国科学院二、预期目标(一) 项目总体目标基于前一973项目的研究成果，围绕多模态分子影像研究中的若干关键科学问题，经过五年的努力，本项目将实现更完整获取生物体细胞分子水平、功能代谢水平和解剖结构水平等生理病理信息的研究目标。具体来说，本项目拟达到如下的总体目标：1、创建一套多模成像理论：基于组织特异性的动态多模态分子影像成像理论、数学模型和高维重建方法；2、研发一个多源计算平台：多源影像信息融合与计算平台，实现高维多模态影像数据的分割、配准、可视化和融合；3、构建一批多重分子探针：设计、构建并评价适用于多模态分子影像的多功能、多靶点、高特异性分子探针；4、研制一组融合成像系统：在体多模态分子影像成像系统，实现结构、功能和分子等多角度影像信息的获取；5、促成一些生物医学应用：多模态分子影像在乳腺癌发生、发展、转移与诱导凋亡过程中的在体、非侵袭性、实时、动态研究，用于乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价；6、建设一支优秀研究队伍：培养一批高素质、高层次、多学科交叉的综合研究人才，建立起一支高水平的多模态分子影像研究队伍。(二) 项目五年预期目标本项目将通过多模态分子影像的研究，提出创新的理论和方法，研发新颖的技术和平台，实现有效的系统和应用。具体来说，项目五年预期目标如下： 本项目通过对多模态分子影像成像理论及方法的创新性基础研究，发展出基于生物组织复杂特异性的高阶近似数学模型和高维动态重建算法，并建立较为完整的、系统的多模态分子影像数据融合理论体系与方法框架； 本项目研发出具有原始创新和自主知识产权的多模态分子影像成像系统，实现结构和功能影像数据的多角度、高通量和动态连续获取；在实现多源数据补偿校正、快速分割、精确配准、高质量可视化等关键技术的基础上，构建出多模态分子影像信息融合与计算平台，完成多角度信息融合，实现定性、定位和定量分析功能； 本项目将确定与乳腺癌发生、发展、转移、诱导凋亡相关的生物分子靶点，针对上述靶点进行多功能、多靶点分子探针的设计、制备和筛选，并对其完成在分子、细胞、组织、活体水平的多尺度评价； 本项目将利用多模态分子影像技术，展开乳腺癌发生、发展、转移和诱导凋亡的机制以及抗肿瘤药物药效和药代动力学的系统研究，阐述在分子、细胞、组织和器官水平的多尺度生物体特性，辅助乳腺癌早期精确诊断、临床决策及临床个体化治疗方案的选择； 本项目的实施过程中，将培养出一批学术水平高、研究能力强的学术带头人与中青年学术骨干，培养博士研究生100名左右，培养硕士研究生150名左右，形成一支专门从事多模态分子影像研究和应用的综合交叉人才队伍，使我国生物医学工程领域能更快更好地发展； 通过本项目的研究，将建立一个“多模态分子影像研究与应用平台”，促进国内外高等学校、科研院所、临床医院与相关产业之间的长期稳定合作，提升我国分子影像研究在国际上的战略地位； 本项目研究成果体现为：发表SCI检索国际杂志论文160篇以上，发表EI检索学术论文140篇以上，共计发表300篇以上的高质量学术论文，申报发明专利30项以上，申请计算机软件著作权40项以上，出版4部以上的专著。三、研究方案(一) 项目总体研究思路与技术路线本项目旨在全面系统地研究多模态分子影像的基础理论、关键技术、成像系统和医学应用，为乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价奠定基础并提供有效支持。具体来说，本项目将以提高成像分辨率、灵敏度、深度和速度为目的，提出基于组织特异性的多模态分子影像成像理论，研究高维动态的多模态在体成像方法，构建多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点分子探针，研制多模态融合成像系统，建立多模态分子影像系统和方法的生物医学验证评价体系，开展乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价的在体应用研究。为了实现上述预期目标，本项目在五年执行期内将采取如下的总体研究思路： 以上一973项目针对光学、核素等单模态成像研究的理论、算法、系统和应用为基础，进一步深入研究多模态分子影像及其在生物医学领域的应用； 以本项目组先行成像理论研究为基础，进一步研究多模态分子影像成像理论，建立基于组织特异性的数学模型，如辐射传输方程高阶近似模型，并进行存在性分析、唯一性探讨和稳定性证明，为多模态逆向问题重建方法、多源影像信息融合与计算平台、多模态融合成像系统的关键科学问题的解决作基础理论准备； 以本项目组先行重建算法研究为基础，在多模态分子影像成像理论和数学模型的基础上，研究多种逆向问题重建方法，包括快速重建、高维重建、全域重建和动态重建，实现靶点反演的定性、定位和定量分析，并进行仿真模拟和仿体验证，同时探讨分析重建方法的收敛性、精确性和鲁棒性。针对多模态成像系统，研究大数据量而快速和小数据量而准确的重建方法，以提高成像系统的实用性。此外，多模态逆向问题重建方法的研究也将验证成像理论和数学模型的正确性； 以本项目组先行分子探针研究为基础，设计、制备多功能分子探针，选择与乳腺癌发生、发展、转移、诱导凋亡相关的生物分子靶点，在合成的探针上同时偶联针对这些靶点的靶向分子，实现多个靶点的同时识别，并从分子、细胞、组织以及活体水平对其进行性能验证和评价； 以本项目组先行在体断层分子成像系统研究为基础，在多模态成像方法和多功能分子探针的基础上，研制高精度、高分辨率、高探测深度的多模态成像系统，能够获取生物体的结构和功能信息，实现多角度、高通量和动态连续成像，不仅能够对理论算法和分子探针进行在体实验验证，同时也能够带动相关医学影像设备的研发； 以本项目组先行算法平台研究为基础，进一步完善统一计算框架，在多模态成像理论方法研究，以及利用多功能分子探针和多模态成像系统获取多源数据的基础上，研究多源信息融合理论和影像数据集的分析处理方法，实现高维海量影像数据的分析、建模、分割、配准和可视化，以及多角度信息的融合，构建多模态影像融合与计算平台，为生物医学研究应用提供更可靠、更全面、更准确的依据和知识； 以本项目组先行单模态成像在体验证为基础，在多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统及多功能分子探针的基础上，构建适合多模态分子成像的细胞模型、转基因鼠模型和大动物模型；利用细胞分子生物学技术和多种成熟的单模态成像技术，从生物体的形态、结构、功能等多方面，在器官、组织、细胞和分子等多尺度，定性定量评估多模态分子影像平台和成像系统的特异性、一致性、稳定性；在动物毒理方面评价多功能多靶点分子探针的适用性和安全性；进而系统地评估多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统的技术特征； 以本项目组先行生物应用研究为基础，在多模态分子影像理论、方法、探针、系统及相关验证的基础上，研究乳腺癌肿瘤细胞分子发生、发展、转移与诱导凋亡机理，示踪乳腺癌生长、转移路径，揭示相关分子在乳腺癌增殖、侵袭转移的分子路径和作用。研究乳腺癌的发病机制，从分子层面上实现对乳腺癌的早期精确检测。构建细胞周期的DNA合成期、有丝分裂期的分子影像报告基因，为以细胞周期作为靶点的抗肿瘤药物疗效评价提供支持，建立以凋亡为指标的抗肿瘤药物疗效评价体系。本项目的技术路线图如下所示：项目技术路线图综上所述，本项目从基础理论到重建方法，从关键技术到成像系统，从统一框架到计算平台，从验证评价到医学实验，从细胞分子到生理系统，从基础研究到实际应用，面向乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价，围绕一个核心即多模态分子影像，环环相扣，互为支撑，以前一973项目研究成果为基础，团结国内外合作团队，构建一套完整的多模态分子影像基础研究与应用研发体系。(二) 项目创新点根据上面预期目标和研究思路的详细描述，本项目的创新点具体体现在理论算法、成像系统和分子探针三个方面： 理论算法方面：建立基于组织特异性的多模态成像理论和重建算法生物体的任何单一组织既是复杂非均匀的，也是特异的，实现从生物体非均匀性到组织特异性的跨越，建立基于组织特异性的多模态分子影像成像理论和数学模型，研究相应反问题的重建算法，旨在提高多模态成像的精度、速度、稳定性和鲁棒性。 成像系统方面：研发具有自主知识产权的多模态融合成像系统单一模态的成像获取的信息有限且不能反映生物体复杂特异性，研发具有原始创新和自主知识产权的多模态融合分子影像成像系统，实现生物体结构和功能信息的多角度成像，实现定性、定位和定量分析功能，旨在为生物医学研究提供更准确更可靠的影像表征信息。 分子探针方面：设计制备多功能、多靶点分子探针多模态分子影像成像对分子探针的设计制备提出了多功能的要求，而单靶点分子探针检测准确度较差并且容易造成假阴性判断，因此构建多功能多靶点分子探针，以实现多个靶点的同时识别，旨在提高肿瘤显像诊断的灵敏度和准确度，减少假阴性的发生率。(三) 项目可行性分析经过立项依据的论证、研究内容的凝练、预期目标的设置以及研究方案的规划，可见本项目的研究不仅是必要的，而且是可行的，具体体现如下： 在研究思路方面，本项目设定的研究目标源于国家发展规划部署，紧扣现代医学影像发展的国际科技前沿，面向重大疾病早期诊断和重大新药创制的战略需求，研究基于组织特异性的多模态分子影像理论方法，构建多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点分子探针，研制多模态融合成像系统，促进乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价。而且，本项目将多模态分子影像理论算法、计算平台、成像系统、分子探针、验证评价和医学应用串成一条主线，创建一套完整的多模态分子影像理论、方法和技术体系，研究思路明确清晰； 在研究基础方面，本团队在医学成像、分子生物学、数据处理与分析、肿瘤学等相关领域具有很好的研究基础，功底扎实、经验丰富，并且取得了一系列创新性研究成果，积累了丰富的研究经验。在上一973计划项目支持下，截至目前，总共发表SCI论文247篇，其中在Optics Express上连续发表论文17篇，形成了系列论文；授权或申请发明专利111项；“血糖调节相关的调控型分泌的分子机理研究”荣获2008年度国家自然科学奖二等奖；关于纳米胶束搭载化疗药物直抵癌细胞的研究入选2007年度中国十大科技进展；研发的分子影像成像系统在第十八届全国发明展览会上获得世界知识产权组织(WIPO)颁发的“WIPO最佳发明奖”和展览会“发明金奖”。在多模态分子影像及其相关研究领域，本项目团队完成和承担了973项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、863项目、中科院重大科研装备研制项目等一批重要项目，取得了丰硕的研究结果，完全具备完成本项目研究的基础和能力； 在研究队伍方面，本项目的主要承担单位均是国内外知名的高水平大学、研究机构和临床医院，且依托于多个国家重点或省部级重点实验室，各参研单位都具有良好的实验环境并配有先进的仪器设备，为本项目的顺利实施创造了成熟优质的研究条件。此外，经前一973计划项目的成功合作，已形成一支以中青年为骨干、高水平、具有创新性的研究团队。在此基础上，本项目凝聚了一支年富力强、勇于创新、团结协作、多学科交叉的研究队伍，学术骨干由多位在国内外具有相当研究实力的中青年专家和一批具有博士学位的青年学者组成，整个研究队伍年龄结构合理、学术水平高。研究队伍专业结构设置合理，汇集了与多模态分子影像相关的多个交叉领域内的研究专家，确保基础研究、技术研究、系统研究与应用研究紧密结合，切实解决当前存在的挑战性科学问题。(四) 项目课题设置围绕预期目标和拟解决的三个关键科学问题，按照所涉及的各学科特点及其相互之间的关联，本项目设置了如下五个子课题：课题一：多模态分子影像成像理论和重建算法主要研究内容包括： 研究多模态分子影像的成像理论，建立基于组织特异性的数学模型，并探讨其解的存在性、唯一性和稳定性； 研究动态分子影像的成像理论，建立基于动态问题分析的数学模型，研究动态快速的高维重建算法，分析不同重建算法的收敛性、精确性和鲁棒性，并探讨各种算法之间的相互关系和相互影响以及算法评价准则和方法； 研究小数据量而准确和大数据量而快速的全域重建算法，实现定性、定位和定量分析功能，旨在为生物学研究提供准确可靠的数据信息。主要研究目标包括： 发展一套成像理论：多模态分子影像的成像理论，以及具有唯一、稳定解的适用于复杂特异性生物组织的数学模型； 研究一组成像算法：逆向问题的定量重建方法，包括快速重建、高维重建、全域重建和动态重建，以及适用于成像系统和生物医学实验的实用重建方法； 构建一种评价体系：基于计算机仿真和生物组织仿体的理论算法评价体系，对上述理论方法进行系统评价。本课题的第一承担单位为清华大学，北京大学参加本课题的研究，清华大学的白净教授为本课题负责人，课题参加人员包括包尚联教授、王广志教授、黄国亮副研究员和刘晓冬研究员，本课题在整个项目经费中所占比例为23%。课题二：多源影像信息融合与计算平台及多模态成像系统主要研究内容包括： 发展多模态分子影像成像方法和多源信息融合理论，为多模态分子影像计算平台和成像系统的研究提供可靠的理论基础，解决由复杂生物特异性导致的在体成像中的诸多问题； 研究多模态分子影像数据集的分析处理方法，实现高维海量影像数据的分析、建模、快速分割、精确配准和高质量可视化，挖掘多源信息的内在关联性，实现多层次信息的有效融合； 基于统一计算框架，构建运行效率高、可扩展性强的多模态影像融合与计算平台，实现上述理论方法和关键技术，从而获取生物体生理病理定量知识，为生物医学研究应用提供更可靠、更全面的影像表征； 设计多源信号大规模数据探测模式，以提高成像系统的信号检测效率，研究检测过程中多模态信号之间的相互影响，以及强噪声复杂背景中的有效信息提取； 研发具有原创性的基于光学的高维、高通量多模态分子影像成像系统，动态、在体获取生物体结构和功能信息，为相关科研人员提供一个简便直观的影像辅助工具。主要研究目标包括： 研究一组融合算法：发展出适用于多模态分子影像的成像方法和融合理论，完成上述理论方法的小动物在体成像验证与评价； 构建一个计算平台：开发出多源影像融合与计算平台，构建出多模态分子影像的成像仿真环境，实现高维海量影像数据的分析、建模、分割、配准、可视化以及多角度信息的融合； 研发一套成像系统：研发出基于光学的高维、高通量多模态分子影像成像系统，实现多源海量数据的高效探测，以及强噪声复杂背景中的有效信息提取。本课题的第一承担单位为中国科学院自动化研究所，西安电子科技大学和南京军区南京总医院参加本课题的研究，中国科学院自动化研究所的田捷研究员为本课题负责人，课题参加人员包括卢光明教授、梁继民教授、杨鑫副研究员、秦承虎助理研究员、屈晓超副教授和吕玉杰助理研究员，本课题在整个项目经费中所占比例为27%。课题三：多功能多靶点高特异性分子探针的研究主要研究内容包括： 多功能分子影像探针的研究：以前期研究的多种分子探针为基础，结合多模态分子影像的发展趋势，进行双功能甚至是多功能分子影像探针的设计及制备，使制备的探针能够满足多模态分子影像的需求； 多靶点分子影像探针的构建：构建多靶点分子探针，针对某一类特定的肿瘤，选择其特异表达的几种标志物，在合成的探针上同时偶联针对这些靶点的靶向分子，使制备的探针可以完成多个靶点的同时识别，进一步提高分子影像检测的灵敏度、特异性及准确度； 对分子影像探针的综合评价：根据分子探针在体应用的要求，考察分子探针的体内外生物学特性和在体的代谢动力学性质，考察其毒副作用及其对生物体内环境的影响，评价所构建的多功能多靶点分子探针应用于多模态在体成像的可行性。主要研究目标包括：设计、制备性能优异的多功能、多靶点、高特异性分子影像探针，使制备的探针：(1)满足多模态分子影像的要求；(2)可实现多靶标的同时识别；(3)满足在体成像的要求。本课题的第一承担单位为南开大学，北京大学参加本课题的研究，南开大学的严秀平教授为本课题负责人，课题参加人员包括李文友教授、孔德明教授、沈丽教授、贾兵副研究员和尹学博副教授，本课题在整个项目经费中所占比例为19%。课题四：多模态分子影像系统与方法的生物医学验证主要研究内容包括：以肿瘤的发生、发展和转移为研究对象，构建多标记肿瘤细胞系和转基因动物等模型，利用细胞分子生物学技术和成熟单模态成像方法，在细胞分子和动物整体水平，从形态结构、生理功能和细胞分子活动等方面，定性定量评估多模态分子影像平台和成像系统的特异性、一致性。同时验证多功能多靶点分子探针的适用性、安全性。利用系统生物学、统计学和生理学的理论方法，综合评价多模态分子影像在体成像系统的可靠性、稳定性及其技术特点，建立多模态分子成像平台和成像系统的评估体系。主要研究目标包括： 建立客观准确、科学规范的多模态分子影像融合与计算平台及成像系统生物医学验证评价系统； 建立多模态分子影像探针的安全性评价技术； 综合评估多模态分子影像融合与计算平台及成像系统的技术特征； 探讨和初步形成多模态分子影像成像系统操作和应用的规范性标准。本课题的第一承担单位为中国航天员科研训练中心，中国人民解放军第四军医大学参加本课题的研究，中国航天员科研训练中心的李莹辉研究员为本课题负责人，课题参加人员包括汪静教授、戴钟铨副研究员、杨卫东副教授和赵定胜助理研究员，本课题在整个项目经费中所占比例为12%。课题五：多模态分子影像在乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价中的应用主要研究内容包括： 针对乳腺癌高度杂合性和异质性特点，应用多模态分子影像活体示踪不同亚型乳腺癌发生、发展、转移的路径及影像路径的分子机制。研究某些特定的分子通路如趋化因子受体(CXCR4)相关信号通路和TGF-Smads信号通路在介导不同亚型乳腺癌侵袭与转移的作用，并探讨乳腺癌细胞的转移与CXCR4、TGF-和Smad3的关系。从而探索高度复杂乳腺癌细胞在体内的转移途径差异的分子机制，研究乳腺癌的早期精确诊断和预警转移潜能的方法，最终达到对乳腺癌的早期精确诊断； 针对抗肿瘤药物抑制细胞周期的不同机制，在前期构建细胞周期素依存性激酶(CDK2)的生物发光报告系统的基础上，将继续构建DNA合成期(S期)，有丝分裂期(M期)的分子影像报告基因或高特异性分子探针；在前临床模型验证这些报告基因的细胞周期特异性，在体检测不同抗肿瘤药物调控细胞周期的机制，同时评估抗肿瘤药物的药效和药代动力学，为研发细胞周期作为靶点的抗肿瘤新药研究提供平台； 基于在细胞凋亡的早期，位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine, PS)迁移至脂双层外侧这一生理病理学特征，研发细胞凋亡的分子影像探针或报告基因，借助多模态分子影像，在体检测乳腺癌细胞的凋亡，进一步达到在体细胞凋亡的可视化和定量化，并以此为指标评估新抗肿瘤药物的疗效及安全性，加速抗肿瘤药物的研发。主要研究目标包括： 应用多模态分子影像技术，通过对相关基因的标记，在活体分子水平上研究不同亚型乳腺癌发生、发展、转移的机理，实现乳腺癌的早期精确诊断； 基于细胞凋亡和影响细胞周期的分子生物学机制，建立分子影像报告基因用于抗肿瘤药筛选和疗效评价。在课题一至四的支持下，通过多模态分子影像成像技术平台，完成对抗肿瘤药物的药效和药代动力学的临床前监测，验证抗肿瘤药物的靶标特异性和疗效评价。本课题的第一承担单位为汕头大学，北京肿瘤医院和中国科学院生物物理研究所参加本课题的研究，汕头大学的张国君教授为本课题负责人，课题参加人员包括张晓鹏教授、崔玉坤教授、杜彩文主任医师、孙应实副教授和张发云助理研究员，本课题在整个项目经费中所占比例为19%。(五) 项目课题间的相互关系如上所述，本项目设置了五个互为支撑与促进的研究课题，其相互之间的关系描述如下： 课题一围绕第一个关键科学问题展开，主要进行多模态成像理论和重建方法的研究，为课题二进行计算平台的构建和成像系统的研制提供所需的理论和方法支持； 课题二旨在解决第三个关键科学问题，主要进行多模态影像融合与计算平台以及成像系统的研究，同时对成像理论方法的优化与改进提出具体方案和措施，并反馈至课题一； 课题三瞄准第二个关键科学问题，针对课题五进行多模态分子影像生物医学应用的需求，结合课题一成像理论和课题二成像系统的要求，设计合成多功能多靶点高特异性分子探针； 课题四在课题一、二、三的基础上，对多模态分子影像计算平台及成像系统进行分子、细胞、组织、在体等多尺度验证，并对课题三制备的适用于多模态分子影像的多功能多靶点分子探针进行适用性、安全性评价，创建在体多模态分子影像生物医学验证评价体系，同时对课题一、课题二的理论算法和平台系统研究以及课题三的分子探针研究进行反馈； 课题五则在上述四个课题的基础上，将多模态分子影像技术运用于乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价，并将实际应用中遇到的问题反馈至上述四个课题，以进一步完善多模态分子影像理论、算法、探针、平台、系统和验证。本项目上述五个子课题与三个拟解决关键科学问题以及各子课题之间的相互关系如下图所示：项目各课题与关键科学问题以及课题之间的相互关系图此外，本项目在理论算法、计算平台、分子探针、成像系统、医学应用等方面提出了预期目标，而这些预期目标与各课题之间的关系又如下图所示：项目各课题与项目预期目标之间的相互关系图综上所述，本项目所设置的五个子课题从理论到方法，从技术到平台，从原型到验证，从系统到应用，环环相扣，层层反馈，形成了一个完整的多模态分子影像基础研究和应用研发体系。四、年度计划研究内容预期目标第一年调研分子影像领域，特别是多模态分子影像当前的研究状况和发展趋势，结合本团队的特点，提出多模态分子影像的发展规划，并制定相应的协调机制。同时开展多模态分子影像成像理论的研究，多功能分子探针的研制以及在体成像的实验。发表SCI检索国际杂志论文20篇以上，发表EI检索论文20篇以上，申请发明专利4-5项左右，完成相关学科方向发展综述报告或论文1-2篇。第二年针对多模态分子影像目前存在的一些问题和瓶颈，研究逆向问题的定量重建方法，包括快速重建、高维重建以及全域重建；发展出适用于多模态分子影像的成像方法和融合理论；研究多功能多靶点分子探针的合成新方法和在体成像的预实验。发表SCI检索国际杂志论文30篇以上，发表EI检索论文30篇以上，申请发明专利5-8项，发展出适用于成像系统和生物医学实验的实用重建方法，初步搭建出一个多模态计算平台框架；初步构建出基于光学的多模态融合分子影像成像系统；建立针对乳腺癌的多功能分子探针的合成新方法。第三年进一步研究和发展新理论中的新问题，在此理论的指导下，建立新的多模态成像算法，并通过多模态融合成像系统和多源影像信息融合与计算平台验证新算法，同时进一步把算法集成到平台中，并研究各种算法之间的关系并改善相应的算法；应用多模态分子影像技术，研究不同亚型乳腺癌发生、发展、转移的机理。发表SCI检索国际杂志论文40篇以上，发表EI检索论文40篇以上，申请发明专利5-8项；初步建立客观准确、科学规范的多模态分子影像融合与计算平台及成像系统生物医学验证评价系统；初步建立多模态分子影像探针的安全性评价技术；研发出基于光学的多模态分子影像成像系统，实现多源数据的高效探测。第四年建立分子影像报告基因用于抗肿瘤药筛选和疗效评价；改进已发展的多模态成像算法，并进一步发展多模态分子影像融合与计算平台；进一步开展针对乳腺癌的多功能多靶点分子探针的研制、验证和评价工作。发表SCI检索国际杂志论文40篇以上，发表EI检索论文30篇以上，申请发明专利8-10项；完成多模态分子影像融合与计算平台的研究和开发工作；初步实现多模态分子影像在乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价中的典型应用。第五年完善和发展多模态融合成像系统的软硬件平台；深化多模态成像理论和成像算法研究；进一步探讨多模态融合成像系统以及计算平台在其他肿瘤研究和其他药物筛选中的应用。发表SCI检索国际杂志论文30篇，发表EI检索论文20篇以上，申请发明专利9-12项；基于多模态融合成像系统以及多源影像信息融合计算平台，在生物医学研究中有新发现，并在新型药物研究中有新进展。一、研究内容(一) 拟解决的关键科学问题依据国家中长期科学和技术发展规划纲要的部署，在前一973计划项目研究成果基础上，本项目将针对多模态分子影像成像和应用中的具体问题展开研究，力求在理论方法上有创新，在关键技术上有突破，在成像系统上有拓展，在医学应用上有跨越。首先按照“提出问题-分析问题-解决问题”的思路对本项目拟解决的关键科学问题进行详细描述：关键科学问题一：上一973计划项目已经对基于生物体非匀质的成像理论模型和三维反演算法进行了深入研究，然而针对生物组织所具有的特异性，如何发展基于组织特异性的多模态融合成像理论和重建算法？针对这一关键科学问题，本项目将建立基于组织特异性的成像理论和高维重建方法，具体来说：以前期研究的光学、核素、核磁等模态为基础，针对生物体复杂性以及单一模态的局限，研究多模态分子影像的成像新理论，建立基于组织特异性的数学模型，并探讨相应反问题解的存在性、唯一性和稳定性；针对多模态分子影像成像理论和数学模型以及静态重建算法在分析动态问题中的局限，研究动态快速的高维重建算法，分析不同重建算法的收敛性、精确性和鲁棒性，并探讨各种算法之间的相互关系和相互影响以及算法评价准则与方法；针对重建算法的实用性问题，研究小数据量而准确和大数据量而快速的全域重建算法，实现多角度的定性、定位和定量分析功能，旨在为生物医学研究提供准确可靠的影像表征信息。关键科学问题二：上一973计划项目已经对光学、核素、核磁等单功能分子探针进行了深入研究，然而随着多模态融合分子影像的研究，如何构建适于多模态分子影像的分子探针并降低假阴性判断？针对这一关键科学问题，本项目将研究多功能多靶点高特异性分子探针及其在体成像性能评价，具体来说：以前期研究的多种分子探针为基础，根据多模态成像对分子探针的要求，设计和研究多功能分子探针；根据单靶点分子探针检测准确度差和易造成假阴性的问题，构建多靶点分子探针，以实现多个靶点的同时识别，提高分子影像检测的准确度；根据在体成像对分子探针的要求，研究分子探针的体内外生物学特性和在体的代谢动力学性质，检测其毒副作用及其对生物体内环境的影响，评价所构建的多功能多靶点分子探针应用于多模态在体成像的性能。关键科学问题三：上一973计划项目已经对单模态分子成像方法与系统进行了深入研究，然而单一模态的成像获取的信息有限且不能反映生物体复杂特异性，如何实现多源影像信息的同时获取与无缝融合？针对这一关键科学问题，本项目将研究多角度影像信息融合方法与系统及其在乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价中的应用，具体来说：以前期构建的单模态分子影像计算框架、成像系统以及开展的生物实验为基础，面向多层次数据信息及影像特征，构建多源影像信息融合与计算平台，研究高维海量影像数据的分析、建模和后处理的新技术，重点解决高维多模态影像数据的快速分割、精确配准、高质量可视化的瓶颈问题，挖掘多源数据的内在关联性，实现多角度信息融合；面向多模态影像信息的获取与监测，研发具有原始创新和自主知识产权的高灵敏多模态分子影像成像新系统，实现生物体结构和功能信息的多角度、高通量和动态连续成像；面向多模态分子影像的验证与应用，运用上述成像系统和计算平台，开展多模态成像理论方法的系统的生物医学验证，应用于乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价，同时进一步提升多模态分子影像成像系统的性能和完善多源影像信息融合与计算平台的功能。(二) 项目研究内容本项目从基于复杂特异性生物组织的成像理论出发，研究多模态分子影像数学模型和高维动态重建算法，构建多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点高特异性分子探针，研制多模态分子影像成像系统，建立多模态分子影像生物医学验证评价体系，针对现代临床实践中对肿瘤这一重大疾病早期诊断的迫切需求，为乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价提供一个崭新的技术平台，同时为多模态分子影像成像设备的国产化和产业化提供坚实的理论支撑和技术支持。针对上述三个关键科学问题，本项目以多模态融合分子影像成像系统为核心，从多模态分子影像的理论算法、关键技术、验证体系、医学应用四个方面展开研究，将多模态分子影像理