高血压病药物治疗的合理选择

高血压病药物治疗的合理选择高血压的诊断与治疗解读2007ESH/ESC高血压诊疗指南北京协和医院心内科 朱文玲 一、 2007ESH/ESC高血压诊疗指南之高血压的诊断（一） 明确血压水平1 高血压的定义与分级血压在人群中呈单峰分布，与心血管危险之间存在连续相关性。定义高血压的真正阈值是灵活的，根据总的心血管危险而定。血压水平的定义和分类如下表： 注：血压mmhg，ISH（DBP90mmHg）应根据SBP的数值进行分级（1、2、3）2评估总的心血管风险 所有患者不仅应根据高血压的分级，还应根据总的心血管危险分类；治疗方案的选择依据初始危险水平；推荐将总的危险分类为危险低度、中度、高度和极度增加；总的危险通常以10年心血管事件的绝对危险表示，而年轻患者以相对危险（即与人群的平均危险相比增加的程度）指导治疗可能更好；不提倡严格苛刻地界定绝对危险之界值。总的心血管危险分层如下表：血压mmHg 注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；CV：心血管；HT：高血压；OD：亚临床器官损害；MS：代谢综合征324小时动态血压监测（ABPM） 尽管诊断以诊室血压为准，但ABPM能提高患者的CV危险预测。在下述情况下，应考虑使用ABPM：（1）诊室血压差异极大；（2）总体CV危险低而诊室血压高；（3）家庭自测血压与诊室血压之间有明显差异； （4）药物疗效差； （5）怀疑有低血压，尤其是老年患者和糖尿病患者； （6）孕妇诊室血压升高，怀疑子痫前期。 4家庭自测血压 应该鼓励家庭自测血压，可提供更多有关谷浓度时降压治疗的疗效信息，以及给药间隔期间的治疗情况；提高患者对治疗的依从性；了解测量技术的可靠性以及动态血压数据的测量环境；当家庭自测血压引起患者的焦虑时应该被禁止；引导患者进行治疗方案的自我调整。5根据不同测量方法定义高血压的血压阈值（mmHg） （二） 鉴别高血压的继发原因1 体格检查提示继发性高血压和器官损害的体征，如腹部听诊有杂音提示肾血管性高血压；提示器官损害的体征，如颈动脉收缩期杂音；内脏性肥胖的证据，如体重、腰围增加、体重指数（BMI）增加。 2 继发性高血压的原因 （1）肾实质病变 是继发性高血压最常见的原因，可根据肾脏超声检查，尿中出现蛋白、红细胞和白细胞，血清肌酐浓度等明确诊断。（2）肾血管性高血压 是继发性高血压第二位常见原因，钆增强MRI血管造影是首选诊断方法；一旦高度怀疑，应行动脉内数字减影血管造影检查。（3）嗜铬细胞瘤 罕见，常因遗传或后天获得。诊断依赖血浆和/或尿儿茶酚胺或其代谢产物水平升高；最敏感的指标为血浆游离甲氧基肾上腺素+尿甲氧基肾上腺素。定位检查可通过CT或MRI。还可通过MIBG同位素扫描寻找转移灶或肾上腺以外的肿瘤。（4）原发性醛固酮增多症 这是近年争论的问题。不同的研究显示，其在高血压患者中的发生率从1%10%不等。其中，少数患者血清K+浓度降低；约30%为肾上腺腺瘤；约70%为肾上腺增生；肾上腺癌和糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）占极少数。检查：醛固酮、肾素及两者的比率；CT/MRI；肾上腺静脉采血。（三） 评估总体心血管危险 可通过查找其他危险因素、靶器官损害及伴随疾病或临床情况，评估总体心血管危险。1 影响预后的危险因素 SBP和DBP水平；PP水平（老年人）；年龄（男性55岁；女性65岁）；吸烟；血脂异常：总胆固醇水平5.0mmol/l（190mg/dl）或LDL-C3.0mmol/l（115mg/dl）或HDL-C男性1.0mmol/l（40mg/dl），女性1.2mmol/l（46mg/dl）或TG1.7mmol/l（150mg/dl）；空腹血糖5.66.9mmol/L（102125mg/dl）；腹型肥胖（腰围男性102cm，女性88cm）；早发CVD家族史（发病年龄男性55岁，女性65岁）。 代谢综合征的诊断应以下5个危险因素中存在3个：BP130/85mmHg；HDL-C降低；TG升高；空腹血糖升高；腹型肥胖。2 查找亚临床器官损害心脏 ECG可判断高血压患者是否存在LVH、心肌劳损、缺血和心律失常；推荐超声心动图作为LVH一项更敏感的检查方法，向心性肥厚预后最差。 3 查找亚临床器官损害血管 血管增厚或无症状性动脉粥样硬化的检查推荐使用颅外颈动脉超声扫描；脉搏波传导速度可检测大动脉硬度（导致老年人发生ISH）；踝-肱指数（ABI）低提示外周动脉疾病。 中心脉压（PP）和增加指数（Aix）可在主动脉或颈动脉水平进行无创测定，是CV事件的独立预测因子，并且受降压药物的影响不同于肱动脉血压。4查找亚临床器官损害肾脏 肾功能不全根据估计的肾小球滤过率进行分级，可由MDRD公式或CockroftGault公式计算而得。以上两公式均有助于检测轻度肾脏损害；尿蛋白可由试纸测定，试纸检查（-）的患者应采用点尿样（spoturine）确定是否存在微量白蛋白尿。5 查找亚临床器官损害大脑 无症状性脑梗死、腔隙性梗死、微小出血和白质损伤在高血压患者中并不罕见，可经MRI和CT诊断；对老年高血压患者进行认知功能检查可能有助于鉴别初期大脑损害。6 危险高度增加/极度增加患者 有下列情况的高血压患者，危险高度增加/极度增加：（1）SBP180mmHg和/或DBP110mmHg （2）SBP160mmHg而DBP较低（70mmHg） （3）糖尿病 （4）代谢综合征 （5）3个CV危险因素（6）1个下述亚临床器官损害： ECG提示LVH（尤其是负荷ECG）或超声心动图提示LVH（尤其是向心性肥厚）； 超声发现颈动脉壁增厚或有斑块；动脉硬度增加；血清肌酐轻度升高；GFR估计值或肌酐清除率下降；微量白蛋白尿或蛋白尿 （7）明确的CV或肾脏疾病 二、2007ESH/ESC高血压诊疗指南之高血压的治疗（一）起始降压治疗 起始降压治疗的建议如下表：血压mmHg （二）治疗目标治疗的主要目标为最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险。需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险因素都进行治疗。所有高血压患者的血压应至少降至140/90mmHg以下，如能耐受，还应降至更低。 对于糖尿病以及高危或极高危患者，如有相关临床疾病（卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿）的患者，目标血压应至少降至130/80mmHg以下。但是尽管使用联合治疗，达到SBP140mmHg仍有难度，而达到SBP130mmHg则更难，老年、糖尿病、心血管疾病患者，还应考虑其降压治疗的额外难度。（三）改变生活方式改变生活方式可降低血压或心血管风险已得到广泛认可，具体措施应包括：戒烟；减重（及维持体重）；减少酒精过量摄入；体育锻炼；减少盐的摄入；增加水果和蔬菜的摄入，减少饱和脂肪酸以及总脂肪的摄入。 由于对生活方式措施的长期依从性低，加之降压疗效也有很大差异，因此应对接受非药物治疗的患者进行密切随访，以期在必要时及时开始药物治疗。 （四） 降压药物的选择降压治疗的主要获益源自降低血压本身。五大类降压药物包括：噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换剂（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、阻滞剂，这五类药物可单独或联合用于起始降压治疗和维持治疗。1选择降压药物应注意以下几点 （1）代谢综合征或糖尿病高危患者不应使用-阻滞剂，尤其是与噻嗪类利尿剂联合应用。（2）强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为为使血压降至目标水平，大多数患者需应用2种或更多种的药物。 （3）有研究证实，在许多情况下某些药物无论作为起始治疗抑或作为联合治疗的一部分均优于其他药物。（4）应继续关注药物的副作用，因为副作用是无依从性的首要原因。（5）降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压谷水平测量或动态血压监测对此确认。（6）最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好。2各种降压药物的适应证之比较（1）噻嗪类利尿剂：单纯收缩期高血压（老年人）；心衰；黑人高血压。（2）-阻滞剂：心绞痛；心肌梗死后；心衰；快速型心律失常；青光眼；妊娠。 （3）钙拮抗剂（二氢吡啶类）：单纯收缩期高血压（老年人）；心绞痛；LVH；颈动脉/冠状动脉粥样硬化；妊娠；黑人高血压。（4）钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）：心绞痛；颈动脉粥样硬化；室上性心动过速。 （5）ACE抑制剂：心衰；左室功能不全；心肌梗死后；糖尿病性肾病；非糖尿病性肾病；LVH；颈动脉粥样硬化；蛋白尿/微量白蛋白尿；房颤；代谢综合征。 （6）血管紧张素受体拮抗剂：心衰；心肌梗死后；糖尿病性肾病；蛋白尿/微量白蛋白尿；LVH；房颤；代谢综合征；ACE抑制剂诱发的咳嗽。（7）利尿剂（醛固酮拮抗剂）：心衰；心肌梗死后。（8）袢利尿剂：终末期肾病；心衰。3降压药物的绝对和相对禁忌证 如下表4单药治疗与联合治疗大多数患者必须应用2种或2种以上的药物以使血压达到目标水平，并且目前已有多种有效且耐受性良好的联合治疗方案。起始治疗可采用单药治疗或2种药物联合治疗（均为低剂量），随后如有必要，可增加药物剂量或药物种类。对于血压轻度升高、总体心血管风险偏低或中等的患者，起始治疗可选择单药治疗。对于最初血压为2级或3级、或者总体心血管风险高或极高的患者，最好选择2种药物低剂量联合应用作为起始治疗。固定联用2种药物可简化治疗，提高依从性。若患者在联用2种药物后血压仍未得到控制，则需要联用3种或3种以上的药物。在无并发症的高血压患者和老年人中，通常应逐渐降压，而在高危高血压患者中，应将血压快速降至目标水平，起始治疗最好选择联合用药并快速调整剂量。 单药治疗与联合治疗策略可参照下图： 不同种类降压药物之间的联合用药可参照下图：注：实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。降压药物联合应用目前推荐的两类降压药物联合方案如下 （1）噻嗪类利尿剂与ACEI （2）噻嗪类利尿剂与ARB （3）CCB与ACEI （4）CCB与ARB （5）CCB与噻嗪类利尿剂 （6）受体阻滞剂与二氢吡啶类CCB5肾功能不全患者的降压治疗肾功能不全和肾功能衰竭与心血管事件发生风险极高有关。防止肾功能不全进展的两项基本要求：严格控制血压（130/80mmHg，若尿蛋白1g/d，则应更低）；降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常。为了达到目标血压，通常需要联用多种降压药物（包括袢利尿剂）。应注意，RAS阻滞剂可抑制糖尿病肾病的进展。 三、相关危险因素的治疗 （一）降脂药物 所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者均应考虑接受他汀类药物治疗，旨在使血清总胆固醇4.5mmol/L（175mg/dL），LDL胆固醇2.5mmol/L（100mg/dL），甚至更低（若可能）。无明显心血管疾病、但心血管风险较高（10年事件发生风险20%）的高血压患者即使基线总胆固醇和LDL胆固醇水平未升高，也应考虑接受他汀类药物治疗。 （二）抗血小板治疗有心血管事件病史的高血压患者，若无过高的出血风险，则应进行抗血小板治疗（特别是低剂量的阿司匹林治疗）。50岁以上、无心血管疾病病史、血清肌酐中度升高或心血管风险较高的高血压患者也应考虑进行低剂量阿司匹林治疗。经研究证实，在上述各种情况下，这种干预治疗均有良好的获益/风险比（心梗发生率的下降大于出血风险）。为了将出血性卒中的风险降至最低，应在血压控制良好后开始抗血小板治疗。（三）血糖控制 对同时患有高血压和糖尿病的患者而言，有效地控制血糖极为重要。在这些患者中，糖尿病饮食和药物治疗的目标为血浆空腹血糖6mmol/L（108mg/dl），糖化血红蛋白6.5%。 ACEI在心血管病中应用的专家共识解读冠心病和高血压部分北京协和医院心内科 朱文玲一、ACEI专家共识：冠心病ACEI中国专家共识指出，建议ACEI用于急性冠状动脉综合征中的ST段抬高的AMI（STEMI）、非ST段抬高的AMI（NSTEMI），不推荐用于不稳定型心绞痛；同时，ACEI也适用于冠心病二级预防及心血管疾病高危患者。（一）ACEI用于STEMI 1ACEI用于STEMI的循证医学证据 早期干预试验（48h）：生存与心室扩大试验（SAVE）、急性梗死雷米普利研究（AIRE）、群多普利心脏评价研究（TRACE）。（1）新斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUSI-2） 研究人群为斯堪的那维亚103个医学中心，6090例急性心肌梗死患者，随机分组，胸痛症状出现后24h内开始安慰剂（n=3046）或依那普利（n=3044）治疗。随访41180天，主要终点为治疗6个月时的总死亡率。结果如下表： （2）卡托普利早期应用对远期病死率的影响CCS-1远期随访报告 CCS-1研究人群为AMI（发病36h内）患者。使用卡托普利（12.5mg，3次/d）或安慰剂治疗4周，随访7079例，平均年龄64岁，随访23.316.9月。结果显示，与安慰剂组（n=3525）相比，卡托普利组（n=3554）累计总死亡率降低10.6%（p=0.03），累计心血管病死亡率降低11.4%（p=0.03），累计心力衰竭死亡率降低25.0%（p=0.004）。（3）生存与心室扩大试验（SAVE）、急性梗死雷米普利研究（AIRE）、群多普利心脏评价研究（TRACE） 这三个研究为ACEI与安慰剂对照研究，研究人群均为心梗高危患者，随访6个月以上。该荟萃分析结果发现，与安慰剂相比，使用ACEI的患者有显著的生存优势。（4）心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL） 这是第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验。研究纳入5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者：卡托普利组（n=2733，50mg tid），氯沙坦组（n=2744，50mg qd），平均随访2.7年。结果发现降低全因死亡率方面，卡托普利具有优于氯沙坦的趋势。 2ACEI用于STEMI患者:适应证类适应证：AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A） AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A） AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（A） 所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A） a类适应证：AMI最初24h内的所有患者（A） 3ACEI用于STEMI患者:临床应用问题 尽早口服使用：ACEI应在发病24h内开始应用（若无禁忌证，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用）；AMI早期24h内不应静脉注射ACEI。 是否长期用药（非选择性患者）：大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI；早期因各种原因未使用ACEI的患者，应带药出院并长期使用。4ACEI用于STEMI患者:从小剂量开始 （1）早期干预方案在ISIS-4中，卡托普利首剂6.25mg，能耐受者2h后12.5mg，1012h后25mg，然后50mg bid28天。 GISSI-3中，赖诺普利首剂5mg，24h后5mg，以后10mg qd6周。血压偏低者最初几天2.5mg/d，维持量可用5mg/d。（2）后期干预方案 SAVE中，卡托普利起始剂量6.2512.5mg，住院期间上调到25mg tid，出院后再逐渐增加到目标剂量50mg tid。AIRE中，雷米普利起始剂量2.5mg bid，能耐受者2天后改为5mg bid，不能耐受者用2.5mg bid维持。不能耐受初始剂量2.5mg者先予1.25mg bid，2天后改为2.5mg bid，最后酌情增加到5mg bid。 （二）ACEI用于NSTEMI1ACEI用于NSTEMI循证医学证据 NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验，但是大多数AMI试验都入选了部分NSTEMI患者，并且对冠心病高危患者的二级预防研究也证实了ACEI的效益。SMILE试验前壁NSTEMI患者的事后分析（2006）：佐芬普利治疗6周使主要终点事件发生率降低65%，1年死亡率降低43%。2ACEI用于NSTEMI患者:适应证类适应证：伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和-受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者（B）伴有糖尿病的NSTEMI患者（B） 伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（A）a类适应证：所有NSTEMI患者（B） 所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（B）（三）ACEI用于二级预防 1ACEI用于二级预防:循证医学证据 ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的死亡率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药。在无心力衰竭的心血管病患者中评价ACEI效益的临床试验有：心脏后果预防评估研究（HOPE）、培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验（EUROPA）、血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验（PEACE）。 （1）HOPE研究9297例患者，55岁，有以下一种病史：冠心病、脑卒中、周围血管疾病、糖尿病伴至少一项其他心血管病危险因素（高血压、高LDL-C血症、低HDL-C血症、吸烟、或微量蛋白尿），并且没有心力衰竭或左室功能异常。随机分组，接受雷米普利或安慰剂治疗，平均治疗4.5年（雷米普利2.5mg/d1周，继以5mg/d3周，然后10mg/d）。结果显示雷米普利能显著降低主要联合终点（包括心肌梗死、脑卒中、心血管病死亡）和总死亡率的相对危险。（2）EUROPA研究 研究人群为424个中心的12218例患者（18岁），有确诊的冠状动脉疾病，包括陈旧性心肌梗死病史（3个月）、冠状动脉介入或冠状动脉搭桥手术病史（6个月）、血管造影证实冠状动脉疾病（狭窄70%）、男性心绞痛患者并运动试验或负荷试验阳性，并且未计划做冠状动脉血运重建治疗，无心力衰竭临床征象。研究结果显示，与安慰剂相比，培哚普利能显著降低心血管病死亡、心肌梗死、心脏骤停的相对危险。（3）PEACE试验研究人群为没有心力衰竭的8290例稳定性冠心病患者，即入选日之前至少3个月的心肌梗死、冠脉搭桥或冠脉介入治疗的患者。入选患者LVFE40%（平均589%），平均64（8）岁，男性占82%。基线治疗：阿司匹林90%，-阻滞剂60%，降脂药物70%，冠状动脉重建治疗72%。将患者分为群多普利组（4mg/d）和安慰剂组，平均随访4.8年。主要终点为心血管病死亡、心肌梗死、或冠状动脉重建治疗。结果显示，与安慰剂相比，群多普利组降低主要终点事件的发生率不明显，但对于其他终点事件，群多普利组使新发糖尿病和心力衰竭住院或导致死亡的风险均显著下降。2ACE抑制剂用于二级预防（ESC）：指南 推荐ACE抑制剂应用于高危患者（有心血管疾病证据，或糖尿病伴一项其他危险因素）（级推荐，A级证据） （四）ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议 类适应证：伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者（A） a类适应证：所有确诊冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者（B） LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（B） 类适应证：左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内（B） （五）总结ACEI中国专家共识：冠心病ACEI中国专家共识中关于冠心病的内容灵感来自欧洲共识，水准超越欧洲共识。理由：单独讨论“NSTEMI”，因为STEMI和NSTEMI循证医学证据水平不同；增加“STEMI临床应用中的几个问题”，指导各级医师如何开始、维持、调整用药；大幅修改“二级预防”，最新试验发表，原有认识微调：低危慢性心血管疾病患者所得效益可能低于高危患者ACEI治疗对于低危患者仍有一定效益左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内不宜使用ACEI；删除“预防心脏猝死”，因为缺乏以猝死为主要终点的临床试验，猝死不易界定。 二、ACEI专家共识：高血压治疗高血压可采用利尿剂、-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI或ARB，长期药物治疗能减少心血管病事件。在治疗过程中，血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要，许多患者需要联合用药