绪论药效学ppt课件

,药理学,药理教研室,pharmacology,1,Pharmacology,Pharmakon,Course,药物(drug)毒物(poison),学科或课程,Pharmacology,2,(Rawopium),(Opiumtincture),(Poppy),3,药理学总论,药理学,合理用药,解决两个问题,用药,病情及机体特点,药效学,两重性,量效性,病情及机体特点,药动学,每次用量,间隔时间,目的,影响因素,有效性安全性,选药,4,药物与药理学的概念药理学研究内容药理学的性质与任务新药的研究与开发学习药理学的目的与方法,Chapter1Introduction,5,掌握药物与药理学的概念。熟悉药理学的研究内容与方法。了解药理学的发展简史及新药开发与研究的基本步骤。,Objectives,6,药理学（Pharmacology）：是研究药物与机体或病原体相互作用及作用规律的学科。药物（drug）：Anychemicalthatusefulinprevention（预防）,treatment（治疗）,diagnosis（诊断）ofdiseases.（能对机体的某种生理、生化功能或形态产生影响）,一、药物与药理学的概念,7,1.按产地不同：分为国产药和进口药(1)国产药：指经国家药品行政主管部门批准的境内注册药厂生产的药物。(2)进口药：境外生产经国家药品行政主管部门批准，可在境内使用的药物。2.按医疗保险：分为基本药和非基本药(1)基本药：指由国家医疗保障部门制定且能保障病人基本治疗需要的药物。必需符合临床必需、疗效好、安全性高、质量稳定、价格合理和中西药并重的原则。(2)非基本药：不属于医疗保险支付范围的药物。如新上市的药物、保健滋补品和特需药品等。,药物的分类,8,3.按使用药品分类管理法:处方药和非处方药(1)处方药(prescriptiondrug，Rx)：指必需凭职业医师处方才可调配、购买和使用的药物。(2)非处方药(nonprescriptiondrug):指不需要医师处方即可自行判断、购买和使用的药物。需符合安全性、有效性、稳定性、方便性和经济性标准，方获批准。国外又称柜台药（OverTheCounter）简称OTC。甲类：红色，必须在药店出售。乙类：绿色，出售范围较广，更安全。非处方药的包装、标签、说明书上均有其特有标识OTC,OTC,OTC,OTC的安全程度,9,【药品名称】通用名、化学名、药品名、商品名通用名：为正名，分中、英文和拉丁文。国家颁布。如：复方氨酚烷胺片化学名：按化学结构命名。1-4-乙氧基-3-5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4，3d嘧啶）商品名：生产厂家命名，学术刊物和著作中不能使用。如：克咳、泻停芬、曲美等【性状】【药理毒理】【药代动力学】【适应症】【用量用法】【不良反应】【禁忌症】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年患者用药】【药物相互作用】【药物过量】【规格】【有效期】【贮藏】【注册证号】【生产企业】,药品说明书,10,二、药理学的研究内容:P1,(一)药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)：研究机体对药物的作用，即研究药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，特别是用药后血浆药物浓度随时间而变化的规律。,给药,吸收,分布,代谢、排泄,(二)药物效应动力学(药效学,pharmacodynamics)：研究药物对机体的作用，包括药理作用(what？)、作用机制（why?How?）和临床应用。,11,(一)性质：1.桥梁学科：基础医学与临床医学;医学与药学2.临床实用学科：3.理论与实践相结合的学科：理论性表现在药理学基本理论就是指导临床合理用药的理论。实践性是指其研究方法是实验方法：在严格控制的条件下，从整体到分子水平考查药物的药效学与药动学。,三、药理学的性质与任务,12,(二)学科任务1.为临床合理用药提供理论依据;2.研究和开发新药;3.为其它生命科学研究提供依据和研究方法。,13,（一）新药的概念：我国药品管理法规定：指未曾在中国境内上市销售的药品（包括已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂）。,四、新药开发与研究：,了解,14,（二）新药开发研究的基本过程：1.临床前研究：（1）药物化学研究：研究药物制备工艺及路线、理化性质及质量控制标准。（2）药理学研究：用实验动物研究药物的药效学、药动学、毒理学。2.临床研究：期,临床前研究,临床研究,申报注册,药化研究,药理研究,先导化合物,15,期:健康自愿者，无对照开放试验。20-30例，研究人体药物耐受性与药代动力学期:患者，随机双盲法对照，100对，评价新药的有效性和安全性,并选定最佳临床应用方案期:患者，随机双盲法对照，300例，扩大范围的临床试验，目的是对新药的有效性、安全性在较大范围内进行考察。期(上市后药物检测):患者，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，发现应用后可能出现的不良反应或发现新的治疗用途，重点是进行新药的不良反应监测。,16,（一）学习目的：1.为临床合理用药打基础；2.为今后学习新药打基础（二）怎样学好药理学1.广泛联系基础医学知识：解剖学、生理学、病理学、病理生理学、生物化学、微生物学、寄生虫学等。2.重点掌握各类药物(尤其是代表药)的作用、作用机理、用途、体内过程特点、不良反应。3.注意纵向与横向联系：善于对比、归纳和总结。4.重视药理实验：以学习药理学实验方法。,五、学习药理学的目的与方法,理解是记忆的老师,17,（一）本草学和药物学阶段神农本草经（约公元1世纪载药365种，不少流传至今，如人参、麻黄、大黄）本草纲目（明朝，1596，李时珍）（二）现代药理学阶段（1）有效成分的提取（2）作用机理的研究（3）发展分支学科,六、药理学发展简史（自学）,18,一、药物基本作用二、药物量效关系三、药物作用的受体机制,Chapter3药物效应动力学（Pharmacodynamics)P25,19,掌握药效学中的有关基本概念。熟悉药物基本作用、药物作用的受体机制。了解药物作用的其它机理,目的与要求,20,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,药理效应,作用机制(actionmechanism),兴奋exicitation,抑制inhibition,药物作用与药理效应,因,果,药物作用(action)：是药物与机体大分子间的相互作用,一、药物基本作用：P25,21,(二)药物作用的基本表现兴奋作用：机能活动增强抑制作用：机能活动减弱药物将机体病理状态调整为正常生理状态-治疗作用机体功能低下者兴奋药机体功能亢进者抑制药如：呼吸衰竭中枢兴奋药烦躁、失眠等中枢兴奋状态中枢抑制药（镇静催眠药）,调节作用,使机体达到新的动态平衡,22,（三）药物作用类型：1.局部作用：药物在吸收入血前，在用药部位产生的作用。如：碘酒、酒精对皮肤表面的消毒作用。2.吸收作用：药物被吸收入血后，对机体各部位产生的作用。,23,1.概念：药物在适当剂量下只对机体少数组织、器官产生明显的作用，而对其他组织、器官影响很小或基本无作用。说明:药物产生效应的范围的专一或广泛程度,（四）选择性(selectivity)：P25,24,心率,阿托品(Atropine),M受体阻断药,兴奋,CNS,25,2.意义：(1)是药物分类的依据；(2)是临床选择用药的依据；(3)是评价药物的依据：选择性高，针对性强，适应症少，但副作用也少；反之亦反。,26,治疗作用与不良反应的判断标准：是否符合用药目的,两重性(致病、治病):P25、26,27,1.防治作用：符合用药目的，对防治疾病有利的药物作用。预防作用：预防疾病发生的药物作用(抗病毒颗粒)对因治疗作用：根除病因对症治疗作用：缓解症状原则：急则治标，缓则治本，标本兼治。,治疗作用,化疗药：青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌,阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。,补充营养和代谢不足：缺铁性贫血补充铁剂。,28,2.不良反应,副作用（sideeffect）毒性反应（toxicreaction）后遗效应(aftereffect)继发反应（secondaryreaction）变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)与耐药性（resistance)药物依赖性(drugdependence)停药反应(withdrawalreaction)与反跳,药理作用相关的ADR,与连续用药有关的ADR,与遗传有关的ADR,29,2.不良反应(adversereaction,ADR)：不符合用药目的，并给病人带来痛苦或不适的药物作用。（1）与药理作用相关的ADR：1)副作用(sidereaction)：在治疗剂量下出现的不符合用药目的的其它药物作用。原因：药物作用的选择性低。特点：在治疗量下与防治作用同时出现，一般不太严重，可以预知，可以预防，但难以避免。可随用药目的的转变，与防治作用相互转化。阿托品,30,阿托品(Atropine),M受体阻断药,全身麻醉前给药,缓解内脏绞痛,31,2)毒性反应(toxicreaction)：因用药量过大或时间过长致药物在体内蓄积而引起的对机体危害较大的药物不良反应。原因：用量过大（或静注速度太快）;用药时间过长特点：危害性大，可以预知，应该避免。类别：急性毒性：多损害神经系统、呼吸系统、循环系统。慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等;也包括“三致”作用（致畸、致癌和致突变）。靠增加剂量来增加疗效是有限的，也是危险的！,32,震惊世界的化学药物中毒“反应停(thalidomide)事件”,9,33,34,3)后遗效应(aftereffect)：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如：苯巴比妥用于催眠宿醉(困倦、乏力等)现象原因:药理效应的消除慢于体内药物的消除。特点:可预知,T,MEC,潜伏期,持续期,残留期,C,35,4）继发反应(secondaryreaction)：由药物的防治作用引起的不良后果，也称治疗矛盾。原因:药物的药理作用干扰了机体的正常功能特点:可预知、可防治。如：久用广谱抗生素四环素引起的二重感染：敏感细菌被抑制，肠道菌群失调，不敏感细菌（如耐药葡萄球菌）大量繁殖，导致继发感染（葡萄球菌伪膜性肠炎）。,36,（2）与机体遗传有关的不良反应1)变态反应(allergicreaction)：由药物引起的病理性免疫反应，也称为过敏反应。原因：药物(或其代谢物或其所含杂质)作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统，引起病理性免疫反应。特点：只发生于过敏体质者，难于预测，表现形式多样化，反应性质与严重程度因人而异，一般具有终身性，同类药间常有交叉过敏反应。,37,2)特异质反应(idiosyncrasy)：因遗传异常引起的机体对药物的特殊反应。原因：遗传异常特点：只发生于遗传异常的个体(特异体质个体)，一般具有终身性。如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，应用磺胺、伯氨喹时，出现溶血。,38,（3）与连续用药有关的不良反应P411)耐受性(tolerance)与耐药性（resistance)：耐受性：是指机体对药物的不敏感性，急性耐受与慢性耐受，如麻黄碱的快速耐受性耐药性：是专指病原体或肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性。有先天与后天之分，滥用抗菌药是根源,39,2）药物依赖性(drugdependence)：是指因药物与机体相互作用而造成机体产生的特殊精神状态和身体状态。包括身体性和精神性（即习惯性及成瘾性），一旦形成常迫使病人有连续用药的愿望。,40,药物依赖性可分为：身体依赖性(生理依赖性，physicaldependence)：是机体对药物的一种适应状态，必须有足量的药物才能使机体机能处于正常状态。一旦突然停药就可出现戒断症状(戒断综合征withdrawalsyndrome)。精神依赖性(心理依赖性，psychicdependence)：是药物对中枢神经系统产生的特殊精神效应，使用药者对所用药物产生难以克制的“觅药行为”(drugseekingbehavior)，但停药后不产生戒断症状。,成瘾性,习惯性,41,原因：不祥，可能与药物参与机体的正常代谢有关。特点：一旦形成很难消除。具有依赖性的药物主要有三类：麻醉药品：阿片类、可卡因类、大麻等精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂等其它：烟、酒及挥发性有机溶剂等。,42,3）停药反应(withdrawalreaction)（反跳）：指长期用药后突然停药，使原有疾病重现或加重。如：受体阻断药、糖皮质激素类药原因:机体的自身调节功能受药物影响后，尚未恢复正常。特点：逐渐减量缓慢停药可避免发生；一旦发生，需增加剂量重新治疗至病情稳定后再缓慢减量停药。,43,不良反应,副作用（sideeffect）毒性反应（toxicreaction）后遗效应(aftereffect)继发反应（secondaryreaction）变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)与耐药性（resistance)药物依赖性(drugdependence)停药反应(withdrawalreaction)与反跳,药理作用相关的ADR,与连续用药有关的ADR,与遗传有关的ADR,44,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,45,因药物效应强度与血药浓度有关，而血药浓度又与药物剂量有关，故量-效关系常用剂量-效应关系来表示。,第二节量效关系Doseeffectrelationship,46,安全范围,剂量太小不出现药理效应,能对机体产生明显效应又不引起毒性反应的剂量,产生最大效应又不至于中毒,治疗量,最大治疗量,2.与剂量相关的概念,47,感康治疗量在最小有效量和极量之间，并规定不得超过极量，能对机体产生明显效应又不引起毒性反应，从而保证药物作用的可靠性和安全性。超量服用应严密观察不良反应的发生，注意监测血压、脉搏、呼吸及体温。如服用超过8片时，可很快出现恶心、呕吐、胃痛或胃痉挛、腹泻、厌食、多汗等症状，且可持续24小时。24天内出现肝功能损害，表现为肝区疼痛、肝肿大、黄疸。,48,1.量效曲线：量-效关系用图解说明,以横坐标为血药浓度,纵坐标为药物效应,反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。（1）量-效曲线的分类：根据纵坐标上效应指标（量反应和质反应）的不同，量-效曲线可分为2种：量反应量-效曲线：质反应量-效曲线：,49,量反应量-效曲线,100,50,Emax,C,E(%),效应指标的特点:量反应指标,药理效应强弱可用具体数值或最大反应的百分率表示,如:血压、心率、尿量等,曲线上的特定位点：P27(1)最小有效量(阈剂量)或最低有效浓度(阈浓度):刚能引起效应的最小药物剂量或浓度。,(2)效能(efficacy)：也称为最大效应(Emax)为药物所能产生的最大效应（药物药理效应的最大值）。若增加剂量,效应不再增加。上下比较,(3)效价强度:效价(potency):产生相同效应的药物所需的相对剂量。左右比较,量小强度大,50,呋噻米,环戊甲噻嗪,每日排钠量(mmol),100,50,150,200,lgD,0.10.31310301003001000,氢氯噻嗪,氯噻嗪,单次剂量(mg),利尿药效能与效价示意图,两者反映药物的不同性质，都用于评价药物作用的强弱，两者之间无相关性。效能比效价强度更具有临床意义。,51,质反应量-效曲线,效应指标的特点：质反应(all-or-noneresponse或quantalresponse)指标，药理效应不能以数字表示，只能用全或无，阳性或阴性表示,如死亡与生存、抽搐与不抽搐等。,52,质反应的频数分布曲线和累加量效关系曲线,ED50,累积频数,频数分布曲线,Log(D),曲线上的特定位点：(1)半数有效量(ED50):引起半数实验动物出现阳性反应的剂量,为反映药物疗效的指标。(2)半数致死量(LD50):引起半数实验动物发生死亡的剂量,为反映药物毒性的指标。,53,（2）量-效曲线的意义：临床意义：指导临床安全有效的用药。治疗量、最小有效剂量、ED50、LD50药物的药效评价:效价(potency)：左右比较，量小强度大。效能(efficacy)：上下比较半数有效量(ED50)：,54,药物的安全性评价:极量(maximumdose)最小中毒量（minimallethaldose）LD50(medianlethaldose)治疗指数（therapeuticindex，TI）=LD50/ED503，通常以TI的大小来衡量药物的安全性。越大越安全？！,TI值越大相对安全,55,A药物,B药物,药物的治疗指数和安全界限,效应,56,安全指数(Safetyindex:SI)：LD5/ED95、LD1/ED99故用安全指数比用治疗指数更好安全范围(marginofsafety):最小有效量和最小中毒量之间的距离，距离愈大愈安全。,临床选药时,必须综合考虑TI、SI和安全范围值的大小,57,（一）药物作用机制非特异性与特异性,理化条件的改变抗酸药、甘露醇等影响自身活性物质利尿药对酶活性的影响新斯的明、噢美拉唑作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂作用于受体,第三节药物与受体,1.影响细胞周围环境的理化条件：渗透压、PH（甘露醇可提高血浆渗透压而产生脱水作用，抗酸药通过中和胃酸治疗消化道溃疡。）2.参与或干扰细胞代谢：补充的物质参与代谢，如缺铁性贫血用铁剂补血；3.影响酶的活性：新斯的明:抑制胆碱酯酶活性，减少Ach灭活，表现M、N样作用。4.影响细胞膜离子通道：Ca2+通道阻滞剂:维拉帕米5.影响体内活性物质的合成、储存、释放：利血平：耗竭体内的儿茶酚胺。6.影响受体功能：见后,58,1.受体的概念：是体内固有的、存在于细胞膜或胞内的一类功能蛋白质，能与特异的配体相结合，通过信息放大系统，引起生理反应或药理效应。,药物作用的受体机制,k1,k2,Receptor,Effect,59,（1）配体：能与受体特异性结合的化学物质。内源性配体：神经递质、激素等外源性配体：药物（2）受点：受体上与配体结合的位点。受体常由一个或数个亚基构成，配体只能与受体分子中互补的基团相识别,并与之结合,受体上这个识别结合的部位就是受点。,60,2.受体的特性：,(1)特异性(高度选择性):只与结构特定的配体结合(2)灵敏性:数量少,只需与很低浓度的配体结合,但效应强后续的信号转导系统(3)饱和性与竞争性：数量有限（1mg组织含10-12mol）(4)可逆性：与配体的结合一般较疏松，可被置换。(5)多样性：一种受体可有多种亚型；同一类型的受体可广泛分布到不同细胞而产生不同效应。,61,占领学说：强调药物与受体必须结合，还需要内在活性速率学说（ratetheory）：ResponseofdrugsisthefunctionoftherateofdissociationofDR二态学说（Twomodeltheory）,3.药物与受体的相互作用,62,D+RDRE作用于受体的药物，其效应取决于亲和力和内在活性。（1）亲和力：药物与受体的结合能力。亲和力大，药物与受体的结合力强。（效价反映亲和力）（2）内在活性：指药物与受体结合后，激活受体产生效应的能力。通常用表示(01)。（效能反映内在活性）,亲和力(Affinity)：药物与受体的结合能力评价参数：P30解离常数(KD)：引起50%最大效应时所需的药物浓度。其值越大，亲和力越小。亲和力指数(pD2)：解离常数的负对数。其值越大亲和力越大。,占领学说,63,100,50,E（）,-logC-logKD,pD2a,pD2b,pD2c,a,b,c,a、b、c三药亲和力不等，但内在活性（Emax)相同,abc,64,50,100,E(),a,b,c,-logC,pD2,a、b、c三