从2型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位.ppt

从2型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位,占DM患病人数的90%-95%左右。定义不明确。胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能异常是T2DM发病基本环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。多成年起病，起病缓慢。半数以上无任何症状。无自发酮症倾向，诱因下可发生。,2型糖尿病概况,2型糖尿病自然病程,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖(mg/dL),相对功能(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,-细胞衰竭,*IFG=impairedfastingglucose,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota,肥胖空腹葡萄糖异常*糖尿病未控制的高血糖,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,Overdiabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,DiabeticRetinopathy,Leadingcauseofblindnessinadults1,2,DiabeticNephropathy,Leadingcauseofend-stagerenaldisease3,4,CardiovascularDisease,Stroke,2-to4-foldincreaseincardiovascularmortalityandstroke5,DiabeticNeuropathy,Leadingcauseofnon-traumaticlowerextremityamputations7,8,8/10individualswithdiabetesdiefromCVevents6,Type2diabetesisassociatedwithseriouscomplications,1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:111.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.6GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病的流行病学资料,危害巨大糖尿病死亡率增加的速度是最快的。糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌症的第三位死亡原因。每年有300万人死于糖尿病。每10秒钟有2人死于糖尿病。,型糖尿病控制目标,2型糖尿病防治的核心问题：预防和减少心血管并发症的发生和发展，降低其致残和致死率。早期全面控制心血管危险因素。心血管疾病预防学。,多种代谢异常控制的重要性,微血管病变:高血糖是必要条件,但不是充分条件血压*,血脂#,炎症#大血管病变:高血糖不是必要条件,但可能促进因素#,*:流行病学证据;#:临床试验证据,血糖控制,英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）并发症和糖化血红蛋白,正常人血糖的波动,RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676686,3002001000,血浆葡萄糖浓度(mg/dl),06001200180024000600,时间(小时),餐时血糖峰值空腹,2型糖尿病高血糖的构成,RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676686,3002001000,血浆葡萄糖浓度(mg/dl),06001200180024000600,时间(小时),餐时血糖峰值空腹高血糖（肝糖输出）正常,降糖药分类,胰岛素促分泌剂磺酰脲类格列奈类胰岛素增敏剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素,SitesofActionbyTherapeuticOptions,Sonnenberg,etal.CurrOpinNephrolHypertens1998;7(5):551-555.,GLUCOSEABSORPTION,MUSCLE,PANCREAS,ADIPOSETISSUE,LIVER,INTESTINE,HYPERGLYCEMIA,DECREASEDPERIPHERALGLUCOSEUPTAKE,INCREASEDGLUCOSEPRODUCTION,DECREASEDINSULINSECRETION,Therapy:Thiazolidinediones(Biguanides),Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinides,Therapy:BiguanidesThiazolidinediones,Therapy:Alpha-glucosidaseinhibitors,OHA,增加胰岛素分泌磺脲类(+-+);格列奈类(+-+)减少胰岛素抵抗二甲双胍(+);格列酮类(+)减少肝脏内源性葡萄糖输出二甲双胍(+);格列酮类(+)减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度-糖苷酶抑制剂,降糖药的选择:有效性,=水平降低,=水平升高,=无明显作用,胰岛素促泌剂,二甲双胍,TZDs*,FPG/HbA11,血浆胰岛素水平1,2,胰岛素抵抗3,胰岛素分泌4,有效性,胰岛素,降糖药,-糖苷酶抑制剂,1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281303.2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909933.3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585618.4RaptisSA109(Suppl.2):S265S287.,*TZDs=噻唑烷二酮,=单一治疗中不常见,选用安全且耐受性好的降糖药,=治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,-糖苷酶抑制剂,TZDs*,胰岛素,1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281303.2UKPDS.Lancet1998;352:837853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:29412948.,*TZDs=噻唑烷二酮,胰岛素促泌剂,二甲双胍,OHA益处,降低血糖,减少微血管病变所有减少大血管病变二甲双胍(+);糖苷酶抑制剂();格列酮类();保护-细胞功能,减慢疾病发展速度格列酮类(+);,二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素,二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素,二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素,-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类,-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类,-糖苷酶抑制剂速效胰岛素格列奈类,降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径,二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮胰岛素,口服药物单药治疗的疗效比较,ChiassonJ-Letal.AnnInternMed1994;121:928-935LeeAJ.Pharmacotherapy1996;16:327-351GarberAJetal.AmJMed1997;103:491-497FchtenbuschMetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2000;108:151-163,理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点选择用药,早期联合治疗方案,如果3个月后HbA16.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,如果诊断时HbA19%饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时HbA19%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到HbA16.5%的标准*,*空腹/餐前血浆葡萄糖110mg/dL(6.0mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）联合治疗应选用作用机制互补的药物,DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:13451355.,Type2diabetes:Practicaltargetsandtreatments,1stEd:19962ndEd:19993rdEd:20024thEd:2005,GuidelinesweredevelopedinrecognitionofimportantdifferencesinAsiacomparedtoEuropeandNorthAmerica,togetherwithrapidlifestylechangesandurbanisation,IDFWPR指南（2002）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、格列奈类,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,Overweightorobesepersonwithdiabetes,Wherepossible,defineobesityusingregionalornationalcriteria,IDFWPR指南（2002）:非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加磺脲类/格列奈类、双胍类、糖苷酶抑制剂或,(磺脲类/格列奈类)(双胍类/糖苷酶抑制剂/格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,Non-obesepersonwithdiabetes,2型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势,细胞保护,大血管保护,低血糖,体重增加,早期，全程用药阶段性用药,二甲双胍,Stumvolletal.Lancet2005,AMP激活的蛋白激酶(AMPK)二甲双胍的分子靶点?,DGHardie.Endocrinology2003,二甲双胍抗高血糖效应,二甲双胍在500mg-3000mg的剂量范围内有效最小有效量：约500mg最佳控制血糖效果：2000mg对一些病例有额外益处：3000mg体重正常和超重患者均有效,二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系,胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病,患者获益：胰岛素用量(15100%)高血糖(达30%)脂质异常(10%)体重,英国糖尿病前瞻性研究,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854865.,UKPDS:临床结果,UKPDS34:二甲双胍和终点事件(超重患者),UKPDSGroupLancet1998,UKPDS34:二甲双胍和终点事件(超重患者),UKPDSGroupLancet1998,UKPDS34:二甲双胍和心肌梗死(超重患者),心肌梗死,0,5,10,15,20,每1000病人年发病率,冠心病死亡,0,2,4,6,8,10,二甲双胍,50%,p=0.01,39%,NS,UKPDS:二甲双胍降低心血管事件,每1000病人年发病率,常规治疗,胰岛素或磺脲类,常规治疗,二甲双胍,p=0.02,干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性,UKPDS:低血糖和胰岛素(超重患者),UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.,二甲双胍对血脂的影响,DeFronzoetal.NEJM1995,二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平的影响,NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.,二甲双胍治疗:体重组成的改变,KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).,大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系,GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7,二甲双胍安全性与非降糖药比较,二甲双胍禁忌症,肾功能不全严重肝病使用静脉造影剂外科大手术充血性心力衰竭急性心肌梗死乳酸性酸中毒病史酗酒病史,二甲双胍不良反应发生率,HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005,“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁忌症”的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。,糖尿病预防项目(DPP),NEnglJMed2002;346:393-403,不同治疗3年疗效比较,YangWenyingetal.ChinJEndocrinolMetab2001;17:131-136,二甲双胍,有效的抗糖尿病药物与降低血糖无关的额外益处降低心血管病的发病率和死亡率安全性和耐受性好主要禁忌症:肾功能不全降低血糖的主要作用部位：肝脏分子靶标:AMP激活的蛋白激酶（AMPK）有效预防糖尿病,山姆士盐酸二甲双胍缓释胶囊倡导降糖人性化造就药物与剂型的完美结合,制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因,提高患者顺应性保证血药浓度符合本品治疗学要求提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性降低本品消化道不良反应,剂量生物效应,剂量+剂型因素=生物效应,口服制剂生物效应上四大要求,在同等剂量下应达到四最最大疗效：高效、速效最低不良反应：副反应轻，毒性低最长作用时间：长效最高依从性：保证治疗顺利进行,口服药物制剂发展历程,第一代：常规制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统第四代：靶向药物制剂,为什麽制成缓释或控释制剂？多次重复给药的问题,短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？长期每日频繁给药,顺应性差，对慢性病疗效有不良影响,缓释制剂的药时曲线,非缓释制剂,时间(小时),血药浓度,缓释制剂,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,毒作用阈值,治疗作用阈值,山姆士的制剂特点,由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元缓释微丸增加与胃肠道表面的接触面积,生物利用度更高相同剂量多元化微丸降低了局部药物浓度,减轻对胃的刺激,副作用更小微丸密度小于胃液密度,在胃中保持漂浮状态,不致在胃排空时与胃内食物