质量部分(原料药及制剂)资料的.ppt

,质量部分(原料药及制剂)资料的要求及审评尹华WHO药品预认证项目,术语,APIActivePharmaceuticalIngredient原料药APIMFActivePharmaceuticalIngredientMasterfile原料药主控文件ARVAntiretroviral抗逆转录酶病毒药物CoSCertificateofSuitability欧洲药典适用性证书EDQMEuropeanDirectorateforQualityofMedicinesandHealthCare欧洲药品管理局EoIExpressionofInterest意向书FPPFinishedPharmaceuticalProduct药品GMPGoodManufacturingPractices药品生产管理规范ICHInternationalConferenceonHarmonization人用药物注册技术要求国际协调会Int.Ph.InternationalPharmacopoeia国际药典PILPatientInformationLeaflet药品说明书（供患者使用）PQPrequalification药品预认证PQIFPharmaceuticalQualityInformationform药品质量信息摘要RHReproductiveHealth生殖健康SPCSummaryofProductCharacteristics药品说明书（供医务人员使用）TBTuberculosis结核,定义,ActivePharmaceuticalIngredient(API)原料药用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物（组分）PharmaceuticalProduct制剂指用于调节或探查生理系统或病理状态（人用或兽用）的任何制剂。FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)药品指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品,指导原则质量部分,用于治疗艾滋、疟疾及结核的仿制药品(FPPs)预认证文件提交指南（仿制药指导原则，修订中）附件1:药品证书（CPP)模板附件2:药品批检验报告书模板附件3:API稳定性报告模板附件4:胶囊/片剂稳定性报告模板附件5:药品说明书(SmPC)的推荐格式附件6:包装中使用说明书(PIL)的推荐格式附件7:生物等效性试验信息概述附件8:药品质量信息概述PQIF增补1：溶出度试验增补2：稳定原料药(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定,指导原则质量部分,复方制剂注册指导原则药品主控文件(APIMF)程序指导原则通过预认证后药品变更指南ICH区域及相关国家批准的原创药提交药品预认证指南通过StringentRegulatoryAuthorities（SRAs）批准的仿制药品的预认证NEW预认证后药品的再评价NEW二线抗结核药品资料受理的规定New/prequal中文译文（部分）,指导原则质量部分,ICH指导原则WHO原则未覆盖涉及的领域例如:Q2(R1):分析方法的验证Q3A(R2)：原料药中的杂质控制Q3B(R2)：制剂中的杂质控制Q3C(R3)：残留溶剂的控制Q6A：质量标准的制定另外，参考其他药品管理局的要求，例如EU遗传毒性物质的控制，着色剂的要求，EDQM关于三乙胺的限度要求TEA320ppm,审评过程质量部分,递交申请submissionPQIF,Dossier形式审查Screening受理AcceptanceforevaluationPQreferencenumber预审PreAssessment审评Assessment补充资料Additionaldata通过认证Prequalification再评价Requalification,需递交的资料,信函Coveringletter明确指出所递交的资料信息是真实准确的产品资料第一部分：药品的特性第二部分：原料药(APIs)第三部分：药品制剂（FPPs)第四部分：生物等效性PQIF:质量部分的摘要.以word文档的格式。模拟PQIF见/prequal/undertrainingmaterialandworkshops,Hanoi,Vietnam,January2006样品,质量资料/第一部分,药品(FPP)的特性1.1.DetailsoftheProduct药品的描述-Name,dosageformandstrengthoftheproduct名称，剂型,规格-Approvedgenericname(INN)国际非专利名称-VisualdescriptionoftheFPP外观描述-Visualdescriptionofthepackaging包装描述1.2.提供样品(用于外观检查，核对标签)1.3.在其他国家注册的情况，列出下列情况的国家：-获得了注册证书-吊销了注册证书-注册申请被拒绝或延期,质量资料/第二部分,原料药ActivePharmaceuticalIngredient(API),质量资料/第二部分,原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照优先次序EDQM颁发的欧洲药典适用性证书（CoS，又称CEP），及所有相关附件由API生产企业提供的原料药主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息，以CTD的格式依照WHO仿制药品指导原则第二部分的规定来提交完整、详细的API信息,质量资料/第二部分,2.1.Nomenclature命名2.2.PropertiesoftheAPI性质2.3.Site(s)ofmanufacture生产地点2.4.Route(s)ofsynthesis合成工艺2.5.Specifications质量标准2.6.Container-closuresystem包装材料2.7.Stabilitytesting稳定性,质量资料/第二部分,质量资料/第二部分,仿制药指导原则正在修订中.将采用通用技术文件CTD的格式因此原料药部分按照CTD格式进行介绍S.1GeneralInformation基本信息S.2Manufacture生产S.3Characterisation特性鉴定S.4ControlofDrugSubstance质量控制S.5ReferenceStandardsorMaterials标准品S.6ContainerClosureSystem包装材料S.7Stabilitytesting稳定性,S.1GeneralInformation基本信息,S.1.1Nomenclature命名国际非专利名称(INN),化学名称,化学文摘号(CAS)No.,其他如BAN,USANS.1.2Structure结构化学结构式,立体构型,分子式及分子量,S.1GeneralInformation基本信息,S.1.3Generalproperties性质物理描述水溶液中的溶解度(生理pH),有机溶剂中的溶解度固体状态/晶型(e.g多晶型,包括溶剂化物/水合物,无定型)吸湿性粒度,等这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效,S.2Manufacture生产（合成）,生产企业的信息工艺流程图合成过程的描述，包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，关键步骤，再处理,以及所采取的过程控制以确保所生产的原料药质量一致给出起始原料及其他原料的来源,质量控制当合成路线仅包含有限步骤，例如仅含有1到3步时，应给出起始原料的详细的合成路线和质量标准,S.2Manufacture生产（合成）,讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。对关键中间体进行讨论;对生产过程的验证进行描述及评价摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批次受到工艺改变的影响，应加以讨论。,S.3Characterisation特性,摘要说明药物结构的确证对于药典收载的原料药与药典对照品进行对比确定结构即可，如采用对比IR图谱,S.3Characterisation特性,杂质分析指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，并给出他们的来源:如起始原料中带入的杂质未反应完全的起始原料未反应完全的中间体反应副产物降解产物残留的试剂，催化剂，溶剂给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究，稳定性试验所用批次的原料的杂质水平证明所确定杂质限度的合理性,必要时应基于安全性及毒性试验的数据.ICHQ3A,S.4ControlofDrugSubstance质量控制,给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料对于药典收载的原料药应符合现行药典的标准-最低要求Int.Ph,EP/BP,USP应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，如粒度分布，晶型与所用的合成路线相关的杂质,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法残留溶剂药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，精密度,S.5ReferenceStandardsorMaterials对照品,药典收载的原料药:采用药典标准品作为一级标准品(USP,Ph.Eur.,Int.Ph.)非药典收载的原料药给出一级对照品及工作对照品的建立及标化给出检验报告，及储存条件及使用期限,S.6Containerclosuresystem包装材料,描述所用的包装材料，内包装及外包装包装材料的组分质量标准，应有鉴别试验（IR，USP)说明包装材料选择的合理性，如保护产品不受光照，湿度的影响所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出（主要是对液体原料）,S.7Stability稳定性试验,破坏性试验了解原料药的降解途径及可能生成的降解物确定原料药内在的稳定性验证稳定性检测方法的专属性可以提供已有的文献资料加以说明,S.7Stability稳定性试验,常规的稳定性试验确定原料药的复验期re-testperiod确定储存条件复验期的定义Definitionofthere-testperiod是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期限。在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即使用）,S.7Stability稳定性试验,给出所进行稳定性试验的结果，应包括试验条件，温度/湿度所用批次，批号，批量，生产日期包装检测项目检测方法对试验结果进行讨论并给出结论建议的储存条件及复验期，或有效期批准后继续稳定性试验的方案ongoingstability,质量资料/第三部分,药品制剂FinishedPharmaceuticalProduct(FPP),质量资料/第三部分,3.1.Manufacturingandmarketingauthorization生产许可证及产品注册证3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发3.3.Formulation处方3.4.Sitesofmanufacture生产地点3.5.Manufacturingprocess生产过程3.6.ManufacturingprocesscontrolsofCriticalstepsandintermediates关键步骤和中间体的控制3.7.ProcessvalidationandEvaluation工艺验证和评估3.8.Specificationsforexcipients辅料的质量标准3.9.ControloftheFPP制剂的质量控制3.10.Container/closuresystem(s)andotherpackaging包装材料3.11.Stabilitytesting稳定性试验,质量资料/第三部分,3.12.Containerlabelling标签3.13.Productinformationforhealthprofessionals(SmPC)药品说明书3.14.Patientinformationandpackageleaflet供患者使用的说明书3.15.说明提交WHO的产品与在出具产品证书CPP的国家上市药品的任何区别及理由制剂部分的格式基本与CTD一致，只是将产品信息部分的内容列在第三部分的最后。CTD中此部分内容应在Module1,质量资料/第三部分,3.1.ManufacturingandMarketingAuthorization生产许可证及产品注册证有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型产品注册证书，证明该产品已在生产国注册,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,Theaimistobuildaqualityproductbydesign.通过设计研究，生产出高质量的产品Empirical以经验为依据-基本的产品研发手段Enhanced深入的-QualitybyDesign精心设计打造质量对产品及生产过程进行深入研究Regulatoryrelief降低管理程度,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,Empiricalproductdevelopment根据经验的药品研发根据安全性，有效性及质量要求确定产品的剂型，规格研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份确立产品的关键质量控制特性建立适当的生产工艺及工艺优化选择包装材料微生物学特性（如防腐剂效力）文件记录研发过程目标：建立与原创药品相似的处方，降低原辅料相容性，生产过程，稳定性，及生物利用度的风险,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,原料药的物理化学特性溶解度水份(稳定性)吸湿性(稳定性)粒度分布(溶解度,生物利用度,混悬特性,稳定性)晶型(溶解度,生物利用度,稳定性)文献资料:Books,Journals,InternationalPharmaceuticalAbstracts,ChemicalAbstracts,AnalyticalAbstracts,Internet试验数据,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,对于复方制剂fixed-dosecombination(FDC)原料药之间的相容性（配伍性）WHO复方制剂注册指导原则WHOTRS929(/prequal)辅料的选择excipients与原料药的相容性功能及含量特性(流动性,密度,水份,等)安全性,如疯牛病传播风险TSErisk,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,选择,优化生产工艺工艺选择的合理性(如选择除菌过滤而不是终端灭菌)关键步骤及过程控制过量投料Overages，给出理由工艺优化,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,溶出曲线比较试验Comparativedissolutiontesting见增补1工具用于选择处方和优化生产工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较上市后变更（扩大批量，改变工艺）的依据建立溶出度常规检查方法-具有辨别能力的溶出度方法,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,溶出曲线对比试验三种介质-900ml-37CpH1.2缓冲溶液或0.1MHClpH4.5缓冲溶液pH6.8缓冲溶液水可以作为附加介质，但不能取代以上三种浆法50转或篮法100转每个药品测定12片粒的数据应采用较短间隔取样测定，如10,15,20,30,45及60分钟测定所有主成分的溶出数据计算相似因子f2,3.2.Pharmaceuticaldevelopment药品研发,研究所采用的药品批次摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程提供以下批次处方的比较（以表格的形式）:生物研究批次(临床/生物等效性试验)bio-batche(s),研发批次developmentbatches,稳定性批次stabilitybatches,工艺验证批次batchesforvalidation/production,3.3.Formulation处方,以表格形式列出药品处方:单个给药剂量(如.1片),Administrationunit典型批次Typicalbatch-标明任何过量投料,-标明原料药的投料量校正,-标明辅料的用量辅料:指出功能(如润滑剂，崩解剂),标明所用级别(如微粉化，纯化水),列出那些在工艺过程中除去的组分（如水，溶剂）列出那些可能不是每次都加入的成分(如，用于调节pH的酸碱)给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成,inkedimprintsondosageform,所用到的气体(惰性气体).,3.4.Manufacturingsites生产地点,生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生产厂地的名称，地址.指出具体的车间（Unit,block）.应包括所有可供选择的生产地点alternativemanufacturers药品管理部门颁发的WHO格式的证书（CPP-WHOCertificationscheme）目前SFDA尚未参加此项目，不必提供有效的GMP证书GMPcertificate,3.5.Manufacturingprocess生产过程,生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测，及最终产品控制。描述生产包装过程，包括生产步骤Stepsoftheprocess生产规模Scaleofproduction仪器设备，标明类型及容量Eqipments每一步的参数设置如（时间，温度，pH）Processparameters环境控制条件（温度，湿度）Environmentalconditions,替换方法Alternativemethods,3.5.Manufacturingprocess生产过程,再处理给出数据说明理由批处方生产规程masterformula.批生产记录Batchmanufacturingrecord生物等效性试验批次(Biobatch)无菌制剂详细描述灭菌步骤除菌过程.,3.6.ManufacturingProcessControlsofCriticalstepsandIntermediates关键步骤及中间体的控制,指出生产的关键步骤，给出控制方法及标准并说明限度确定的依据中间产物的质量控制，试验方法及标准并说明限度确定的依据,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,生产过程的每个关键步骤必须进行验证其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品符合所制定的所有质量要求,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,通过生产工艺的验证了解偏差的来源查明偏差的程度了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤：混合Blendingoperations胶囊填装Encapsulation压片Tabletcompression灭菌过程Sterilizationprocedures冻干Lyophilization,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,验证可能导致产品以下差异的生产过程:混合均匀度Mixinghomogeneity片剂胶囊重量差异Tablet/capsuleweightvariation崩解时限Disintegrationtime溶出速率和时间Dissolutionrateandtime水溶液的pH,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,NewGenericFPPs新的仿制药应采用产品的研发及中试批次（primarybatches）生产中所获得的信息制定验证方案应重点说明中试产品与大规模生产之间在方案设计，操作原则，批量等方面的差别验证方案应考虑到生物等效性试验所用批次的生产过程工艺验证批次应与生物测定批次进行溶出度曲线比较提供对大规模连续生产的最初三批产品进行验证的承诺书,3.7.ProcessValidationandEvaluation生产工艺验证,工艺验证方案应包括简要描述生产过程以及验证过程中需要监测的关键步骤和参数过程控制及标准限度FPP的质量标准,详细的分析检测方法（可交叉引用）附加的测试项目，如溶出曲线比较，中间体放置时间验证holdtime取样时间，取样量，取样位置samplingplan,均匀度是复方制剂的关键,计划的时限proposedtimeframe当递交验证报告时应包括每批的结果。检验报告，批生产记录，应报告所观察到的异常现象及原因，所进行的改动。给出结论,3.7.ProcessValidationandEvaluation,EstablishedFPPs已生产多年的FPP最近几年中1025批连续生产的产品的详细数据给出处方，描述生产工艺，包括过程控制质量标准及检测方法如果有，给出对处方及工艺所进行的改变，或不符合规定的情况采用回顾性验证方法给出全面的报告，统计分析及结论,3.8.Specificationsforexcipients辅料的标准,药典收载的辅料所用药典标准内控指标检验报告非药典收载辅料详细的生产工艺,结构确证，质量标准（包括检验方法及限度）安全性数据（非临床，临床数据）按照原料药的格式整理材料动物，微生物来源辅料-TSE病毒安全性-TSECEP只有EU,USA及Japan准许的着色剂可以使用Permittedcolorants,3.9.ControloftheFPP制剂的质量控制,出厂标准及货架期标准:atreleaseandatshelf-life一般包含的项目性状描述外观鉴别含量，出厂标准，标示量的5%，货架期10%降解产物溶出度，崩解时限含量均匀度或重量差异着色剂，抗氧剂，及防腐剂鉴别微生物检测,无菌，细菌内毒素,3.9.ControloftheFPP制剂的质量控制,Ph.Int.,USP,BP各论标准+补充试验项目如果是非药典收载的制剂，应符合ICHQ6A要求给出所定限度的依据如为非药典方法，应详细描述检验方法对分析方法进行验证，或证明药典方法的适用性三批样品的检验报告（应包含，批号，批量，生产日期，应用）,3.10.Container-closuresystem包装,讨论包装材料的选择（研发过程）给出选用的材料遮光，防湿的效能与制剂的相容性相互作用安全性详细描述形状，大小（dimensions）给出图示（drawings）与制剂直接接触的包装材料的质量标准，应包括外观描述及鉴别（对于塑料制品，采用IR）给出二级包装材料,3.11.Stabilitytesting稳定性试验,稳定性试验的目的是确定药品质量在环境因素（如温度，湿度，光照）的影响下，随时间的变化情况。从而确立药品的有效期shelf-life,确定储存条件storageconditions确定药品开盖后或溶解后的稳定性(多剂量)，可用期限i