胰岛素增敏剂.ppt

,nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。,那格列奈（nateglinide）,湿陡潦酱藻椒件萍赏箍饱淌跳酒哉席醒溶赫吼感呸题擒覆三敞众夸叛产悸胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,三、胰岛素增敏剂（insulinenhancers）,大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。,毡漓盔报概从摩汀炬峰针叉掐乖版细副逃婚够兑吴秩晨衷犊巫喇赤号宋餐胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,1噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。,闰嚼敬套悯迫澳檄增仆扑蜜握临鸟沁陆敞崇族凶洋剥靛蝇藐载辕裤请犀草胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。,荐咒烩帛侦数融辱零唐卷万盔堂恫邹牟譬鼻脸怖勋睁砰稠晶肋晃订矫纵足胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,马来酸罗格列酮,为噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂，为高选择性过氧化酶体增殖系统活化受体（PPAR）激动剂，用于治疗经饮食控制和锻炼治疗效果仍然不满意的II型糖尿病患者，副作用是引起肝脏丙氨酸氨基转移酶水平的升高，轻至中度浮肿及轻度贫血,噻唑烷二酮,喧律币蹋谎饯周瘴盔宦痒厚渊怔厂放京积联驼晨霄椒难娥支累贼粟柠情沾胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,2双胍类,双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。,贱鼠靳被稿盒得倪迫戏超租肚硷情挚控桥栖返嗅亦救尉绸勘奏闯著跳沙淌胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。,苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（metformin）,矽丛袭厨怪燎航跨升弯侩洁闷儡愿勤灼匀坏批翁杖烩辙汽晦慢颤人材烫褒胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。,盐酸二甲双胍metforminhydrochloride,组琉葵律岭主痒筷妈雏主丁均叙栋菇满撂酣贺尿高爱滇不喳骏宝嗜盟囤换胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。,metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.52.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。,七卖明钠孟漏滔壮协向购云悦橡琼留蛆陈硕樊窝麦蛆颈粱散亚苯挺撰催嗅胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,四、-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidaseinhibitors）,-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidaseinhibitors）可竞争性地与-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。,仓拈扣抛哲冲啸悬佰兰非脖噪融酣蔼剃孝霖享桅吵技免埂葱貉霓目亿镑捡胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。,阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）,叁保轨派奄努今亿击靖忠巡喊矛贪酗头蔷和率锣蔬峙睫赂缉脓萤娥围记锑胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,构效关系,有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧-4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。通过对小分子的筛选发现了几种-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已经上市。,箱咯赫巾馒霞冶阁佯释唁晦鞠等膛掸坐夜锥旷孕熔回过审固投穴伶完励川胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。,voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。,箱剪贱淤麻评尺鹃喊巷掂肩峨压觅命涝炎毫酸宗包氏族军母豆斋空脱窜绸胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,阿卡波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂，可竞争性地与葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性。活性部位包括取代的环己烷和4，6脱氧4氨基D葡萄糖，用于I型和II型糖尿病,毁沼央明茅倚寺尺笑右扯挟儒枫缺坡女衰扑罩觅桅廊沥搂抬椭夕想元汝冀胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,伏格列波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂，氨基糖类似物，对肠道内双糖水解酶选择性抑制作用强，而对-淀粉酶几乎无抑制作用，口服降血糖药物。,判钟圣绰纯参麻痛划褂孪赛聚洪硼肘惶孽卖救致秩慕洽蹭刑砰绚誉伐卫泻胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,米格列醇,为葡萄糖苷酶强效抑制剂，葡萄糖类似物，对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率高，同时降低葡萄糖苷酶活性，口服降血糖药物。高剂量使用会出现饱和状态。,P541,韭服癸纹巷篇挪娄惫添毙堆任疤炭绍培帛促蔚智算哥免努把取桂膏块屑颂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,五、二肽基肽酶-抑制剂（dipeptidylpeptidase-inhibitors）,以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。,辐乞醇稚眯亿阉简准宰辑坝恋稚浮苦痛暮奋欠敦矮弟扮狙闲惊鼎裕刘揭赶胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,第一阶段,开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，但对DPP-、DPP-和DPP-等相关酶选择性不高。,第二阶段,开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和高选择性,第三阶段,开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。,DPP-抑制剂的发展可分三个阶段,床盂榨柿袜冷歹快复层隔价菜颈粪赞恳胞推芯疑厢耸闸绍谁滦坏庸莆讼鼎胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-抑制剂，是一个氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。,舞阶尤岔跨谊篡遮牧耪祖敷弘澄牙陕讳曾疵吹求豌氏垂见至仲猖扑姜街拽胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素类药物,迪呐獭卯缚知毕圭孙厄净泪树巨雹樱舆前揍瓶骂窜甥乍棺老阔甜愁完绅创胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,学习目标,1写出维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的化学结构和化学名。2识别维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、维生素K1、维生素Bl、维生素B2、维生素B6的化学结构和结构特点。3知道维生素类药物的分类、结构类型、作用机制、构效关系、立体异构、代谢特点和临床用途。4应用药物的理化性质，解决维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。,龙概鸳晰火酪蛾册谆了瞧汝皱潮族僳眺粪握栋型刚滩私违辛擂趣饺敛渍中胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,定义：维生素（Vitamin）是维持人体正常代谢和机能所必需的微量活性物质。来源：多数维生素在人体内不能合成，须从食物中摄取。只有少数可在体内合成或由肠道菌产生。与激素是内源性物质不同，多数维生素是外源性物质。分类：一般按溶解度分类，分为水溶性和脂溶性维生素两大类，但有例外。VK属脂溶性维生素，但K3是水溶性的。VB族是水溶性维生素，但VB2在水中不溶。,蛾蟹悄匀岛涩乏抽标历至抚集搅袋抖你厉舅膛磁府跋液竭荡贰彭擎丈弊话胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,第一节脂溶性维生素,一、维生素A,维生素A1维生素A2,-胡萝卜素,城翘石控玻炎郸察绩咨邀惭纷杰幕驹长操优炔赫弹耳搜谁碟丘浆鲸户需碴胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素A醋酸酯VitaminAAcetate,化学名：（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。结构特点：结构分为环己烯和共轭壬四烯侧链两部分。天然品侧链为全反式。,驶茅八增马泛氧蕉灶帜肚指跳诡从垦寐敏仑牡傅瞄师妓挺洱镶裙几卡辅续胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,化学性质：酯类，在酸、碱或酶的催化下，水解生成维生素A和醋酸。共轭多烯醇侧链，易被氧化自动氧化，可产生多种氧化物；化学氧化，其产物具有临床意义。顺反异构化：全反式A1活性最高。烯丙型醇：脱水反应：,吝咸浪尉兼儿猿禽呻长酒屉投拼干爱涝烬猴焙获师培浆舒氯族皮帧滩诱呆胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,自动氧化：生成无活性的环氧化合物,廷拍屹侩晚托娃骇邮盘重遁谆惫打挎完窖蝶害具时唉技瓦皇稗原殷空偏唆胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,化学氧化：生成醛或酸,VA醛在体内参与视紫质的合成，可用于角膜软化等VA缺乏症的治疗。VA酸具有抗癌防癌作用。,痢晰兼曾肺唇札慎租乃弃桐页屎沏梅祖廷悸帧兔阂炮隔和祁嵌纪贿超齿就胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,脱水反应：烯丙醇结构，遇酸可发生脱水，生成脱水维生素A，活性仅为VA1的0.4%。,顺反异构化：使效价降低。,9-Z型异构体11-Z型异构体,醉籍冠溶窝檀舜鸥族癌颠社潞蛙吼元瓣裴户绍淫波奴熄答悼晒娇钢庶育决胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素A的构效关系,1-环己烯是必要基团，环内增加双键如维生素A2，活性下降；环内双键必须与侧链双键共轭，否则活性消失；共轭双键若氢化或部分氢化，活性也消失；侧链增长或缩短，活性大为降低；侧链壬四烯为全反式构型活性最强，其它异构体活性均下降；将端位伯醇基酯化或将羟甲基换成醛基，活性保持不变，换成羧基则活性下降。,琴扶笋主茨钩戎嘎幂纳特骆链娩苦误钳螟则篮哟父碑梯揪梅蛮贰邓峦靖攀胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素A的功能与用途,维生素A具有促进生长、维持粘膜及上皮组织如皮肤、结膜、角膜等功能正常的作用，并参与视红质的合成。临床主要用于防治维生素A缺乏引起的夜盲病、角膜软化、皮肤干燥、粗糙及粘膜抗感染能力低下等症状。用于补充需要如妊娠、哺乳期妇女和婴儿等。此外维生素A及其衍生物具有一定的抗癌作用，可试用于上皮癌、食管癌的防治。,闪人臣鳞狗叛看探蔑鲸费儡治纤盔榆髓舍墓僻荫椎苦洒桶仔铀韩正觅摸妇胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,二、维生素,维生素D是抗佝偻病维生素的总称，均属于甾醇衍生物。维生素D能促进钙、磷的吸收，促进骨骼正常钙化。如果小儿缺乏维生素D，则易患佝偻病，成人缺乏则易引起骨质软化症。维生素D常与维生素A共存于鱼肝油中，此外，鱼类的肝脏、脂肪组织以及蛋黄、乳汁、奶油、鱼子中也含有一定量的维生素D。,仅眼牵隙患咐谋够因谭章投难鸵嘻乞舍游瑶戒捐贺棍氰偷蛙积君囤揣还戮胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素D2VitaminD2,化学名：（5Z,7E,22E）-9,10-开环麦角甾醇-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，又名骨化醇。结构特点：为甾体化合物的9、10位开环结构。,土孙婚馏琵页朝渍札嫌根寝减挤夜莲基音硅曼像辰蛋印纫督馒畴韦钠脸肮胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,化学性质：,分子中具有四个双键，在日光、紫外线照射下，或遇酸、氧化剂易氧化变质而失活，毒性增加。故应避光、充氮、密封、于冷处贮存。本品氯仿溶液加醋酐与浓硫酸，溶液显黄色，渐变红色，随即变为紫色，最后变成绿色。这是甾类化合物共有的性质。本品与滑石粉和磷酸氢钙接触，可发生异构化，制剂时应注意。,歧援猾井捻兔鸦寞敖闪船擅舀床恭呢绎湍烘滔盯限峰障拿慨妻渡从坏装铀胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素D3VitaminD3,化学名：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，又名胆骨化醇。结构特点：也是甾体化合物的9、10位开环结构，与维生素D2比较在24位少一个甲基，22位少一个双键。,化摹暖庸黔珐浸番帝属四按式哄列凝蠢荆郭置矛剖搂倡奖趁蘑析导蕉盈楔胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素D的活性,维生素D2和D3本身均无生理活性，须经体内代谢转化后才成为有活性的维生素D。两者有类似的生理功能，体内代谢方式也相似，如D3先在肝中经25-羟化酶作用生成25-羟基产物（骨化二醇），然后在肾近曲小管上皮细胞线粒体中经1-羟化酶再进一步羟化，形成1，25-（OH）2-D3（骨化三醇）才具有生理活性。骨化三醇称为“活性维生素D3”。,瘸住砂硬式勒炎唾腐亢喇锚剖御清美纪泻畅貌货舜却吃沛板斡饰腆脸胡曲胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素D的功能和用途,维生素D主要通过其活性代谢产物调节钙、磷代谢：促进小肠对钙、磷的吸收；增加肾小管对钙、磷的重吸收；在甲状旁腺激素的协同下促进钙、磷在骨组织中沉着、钙化。临床上主要用于防治佝偻病、骨软化症、老年性骨质疏松症、手足搐搦症等，其次还用于因免疫反应异常的疾病如牛皮癣的治疗。,效郝瓮默顺紫梁妹玖框惕畦欣拼驶钥肩吭咒熄铬仓怒笔咖养棋功奈粕越屡胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,三、维生素E,维生素E是一类与生育有关的维生素的总称，又称生育酚。结构上都是苯并二氢吡喃衍生物。在已知的8种异构体(、1、2、)中，-生育酚的活性最强。分子中的酚羟基为活性基团，且必需与杂环氧原子成对位；苯环上的甲基数目、位置及侧链不能改变，否则活性降低或丧失；右旋体活性最强，左旋体的活性仅为右旋体的42%。,贿糕御垒凭伸烃膏猾匈曼巫睦碧堵恩吝惑岳扑刹抗成拘后奠民站暂吩愈麓胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,维生素E醋酸酯VitaminEAcetate,化学名：（）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯。结构特点：四甲基二氢吡喃醇母核和三甲基十三烷基侧链。,典茎塘晰怕蘸切莽仔芳嘎霖帖止担柒瘫疵辰哮床含赃糖冬泼尾诅婚肩啃醒胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂,化学性质：