交感神经系统与B-受体阻断剂.ppt

交感神经系统与-受体阻滞剂,概要,交感神经系统在高血压治疗循证医学证据在冠心病循证医学证据在慢性心衰循证医学证据2006中国专家共识倍他乐克缓释片中国研究进展,躯体性功能（动物性生命）：躯体骨骼肌和感官活动功能。内脏性功能（植物性功能）：内脏活动：体液循环、气体交换、物质吸收排泄。动物界和植物界都存在的功能。,人体功能分类,1.定义：调节内脏功能的神经装置（与躯体神经分布不同），又称自主神经系统：是指独立自主的神经系统。这一命名也不确切，同时其还接受中枢神经系统的控制。2.分类：A交感系统B迷走（副交感）神经系统3.组成：A中枢：脊髓胸腰段（胸1腰2-3）副交感神经：a脑干到交感神经核b脊髓骶部（侧角）B传入神经C传出神经a节前b节后,植物神经系统,A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配。例如：皮肤、肌肉内血管，一般汗腺、竖毛肌、肾上腺髓质只受交感神经支配。副交感神经分布比较局限。B.反应弥散：交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋。副交感神经相反，反应局限（1:1接替）C.活动广泛：交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加。D.反应选择性：反射反应时，各部位交感活动有差别。例：失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强腹腔内血管收缩，其它反应不明显。E.持久性：植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性。,交感神经系统的特点,交感神经兴奋分泌的神经递质：肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,交感神经介质及相应受体,交感神经递质作用的受体：,1和2受体的分布和介导的生理作用,心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节,1及2受体作用的比较,交感亢进分类,交感神经系统的活性高低分类：1.交感激活：心率增快2.交感过度激活：高交感性心血管疾病3.交感风暴：反复发作恶性心律失常和猝死根据交感激活时间分类：1.急性：快速心律失常、ACS2.慢性：心衰、高血压,交感神经系统激活的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值常表现为:快速心律失常：室性和室上性猝死,交感神经系统激活的危害,动脉粥样硬化加重,0,0.5,1,斑块面积mm2,社会关系稳定,下属,支配者,心理社会应激和受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响-CynemolgusMonkeys,Kaplanetal.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan896:145-161.,p0.05,心理社会应激,社会关系稳定,心理社会应激,0,0.5,1,心理社会应激受体阻滞剂普萘洛尔,p0.05,心理社会应激,交感激活性心血管病,高交感性心血管疾病心律失常冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂,二尖瓣脱垂夹层动脉瘤QT延长综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺多型室速Brugada,交感亢进的治疗,受体阻滞剂ACEI镇静交感神经节切除,Oestlund-LindqvistA-MetalArterioscler1988;8:40-45,持续静脉灌注去甲肾上腺素，可发生明显动脉粥样硬化（A）,对照组,美托洛尔治疗组,A：动脉粥样硬化,B：正常对照,高血压冠心病,高血压与动脉粥样硬化密切相关动物实验：美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度。人类研究：BCAPS发现小剂量美托洛尔（25mg/d）3年预防性治疗，颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，且总死亡率与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组。,EIVA研究他汀+美托洛尔他汀+安慰剂结果：美托洛尔组IMT增长明显抑制（P0.001）,高胆固醇血症患者,3年,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例4064岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防-MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,OlssonGetalAmJHypertens1991,WikstrandJetalJAMA1988,一级预防MAPHY致死性非致死性事件(至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,慢性快速性心律失常口服倍他乐克100-200mg/日急性快速性心律失常静脉给药A.心率过快、血液动力学不稳定：快速完全阻断0.2mg/kgB.心率较快、血液动力学尚稳定：快速不完全阻断：小于0.2mg/kg（215mg）9,给药方法：简单、易行1）负荷剂量5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min紧急情况时5mg3min静推间隔7min5mg5mg负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）,A,B,静脉倍他乐克的应用方法,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,治本,治标,提高室颤阈值降低猝死室颤阈值升高60%80降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）心电活动稳定中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强b受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J,肥胖,高胰岛素血症,交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量=高血压,自动调节,外周阻力,早期原发性高血压致病因素,肾素,Ang-II,SchlaishMPHypertension2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,BP107/58,BP148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,150,100,50,p0.01,MSNA(bursts/100heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,TotalbodyNEspillover(ng/min),CardiacNEspillover(ng/min),RonalNEspillover(ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,正常人,高血压,交感激活性心血管病及治疗,高血压时交感活性增加,SchlaichMPCirculation2003;108:560,高血压交感活性增加的危害,去甲肾上腺素释放增加,交感活性与左室重量,A,70,60,50,40,30,20,10,0,HEART,CardiacNEspillover(ng/min),NT,EH-,EH+,100,80,60,40,20,0,MSNA(burals/105heartbeaths),MSNA,NT,EH-,EH+,250,200,150,100,50,0,B,C,KIDNEY,NT,EH-,EH+,RenalNEspillover(ng/min),200,A,160,140,120,100,80,60,40,20,0,LeftVontilcularMissinder(g/m2),200,C,160,140,120,100,80,60,40,20,0,LeftVontilcularMissinder(g/m2),200,D,160,140,120,100,80,60,40,20,0,LeftVontilcularMissinder(g/m2),180,180,180,0,10,20,30,40,50,60,70,CardiacNESpillover(ng/min),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,WholeBodyNESpillover(ng/min),180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,LeftVontilcularMissinder(g/m2),B,0,50,100,150,200,250,ReralNESpillover(ng/min),0,20,40,60,80,MSNA(bursts/100hoartboats),r=0.50;p0.01,r=0.41;p=0.054,r=0.52;p0.001,r=0.50;p0.01,100,r=0.41;p=0.054,左室肥厚,受体阻滞剂抗高血压的优势与地位,1、MAPHY研究显示：美托洛尔优于利尿剂，且前者对吸烟人群仍有显著效果。2、斯德哥尔摩研究：美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后、高血压患者的再梗死、卒中、冠脉搭桥与死亡的危险3、2型糖尿病合并高血压者获益更大，使AMI后高血压者长期死亡率下降35%，使合并心衰高血压患者死亡率下降,39%故有各种并发症的高血压患者-受体阻滞剂为首选药物或合并用药的组成部分。,1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC首次推荐(ArchInternMed1984,144:1045)18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V(ArchInternMed1993,153:154）1997年美国JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151）1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000,2:3）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南,受体阻滞剂是治疗高血压初选和维持药物,TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2003,42(6):1206-1252,抗高血压药物JNC7强适应证,受体阻滞剂在高血压治疗中的地位（2006年）,新的发现：1、交感N.兴奋性增强是早期高血压的重要致病因素，其中2/3病人先有心率增快。2、交感N.兴奋早于肾素血管紧张素系统激活。3、交感N.兴奋出现于心血管事件链的每个发展阶段。,欧洲心血管学会指南（2004年）,受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者。虽然，有一系列临床研究对比了受体阻滞剂与其它新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统受体阻滞剂，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的受体阻滞剂阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异。,受体阻滞剂治疗高血压,受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识，2006年11月,由于高血压交感神经系统激活先于肾素血管紧张素系统的激活因此治疗高血压时在阻断RAS之前，阻断交感神经活性可能更为合理对于无并发症的高血压患者，受体阻滞剂可在ACEI或ARB之前应用,CIBISIII猝死统计ReportedbyDr.RonnieWillenheimer,2006-09-06,2006WCC/ESC临床试验,哪些高血压患者需要特别考虑受体阻滞剂心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常,2006年最新英国高血压指南：新诊断高血压的药物选择新的ABCD治疗组合,A：ACEI（如果不能耐受ACEI时使用ARB）,C：CCB,D：利尿剂,黑人的定义：非洲裔和加勒比海裔，而不是混合种族、亚洲或中国人,新,2006年相关热点,英国临床优化研究所（NICE）和高血压学会（BHS）发布的2006年更新版的成人高血压管理指南指出：受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药，特别是55岁的老年患者。依据：Lancet于2005年10月29日Lindholm荟萃分析（127879例18项）受体阻滞剂（其中14项研究阿替洛尔，5项研究使用普萘洛尔，3项研究使用美托洛尔）。结果表明：受体阻滞剂发生卒中的危险比接受其他降压药物（CCB、利尿剂和ACEI）治疗的患者高16%；但与服用安慰剂或未经治疗的患者相比，受体阻滞剂可使患者发生卒中的危险降低19%。NICE对受体阻滞剂的建议：不再将受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药。但对部分年轻患者仍考虑使用，特别是：对仍有生育可能的妇女；对交感神经过度兴奋的患者；对有ACEI或ARB不耐受或有使用禁忌证的患者。,阿替洛尔(n/N)安慰剂(n/N)相对危险(固定)(95%CI)权重t(%)相对危险(固定)(95%)全因死亡率Dutch64/73258/74114.611.12(0.79-1.57)HEP60/419269/46516.580.97(0.70-1.33)MRCOld167/1102315/221353.091.06(0.90-1.27)Test51/37260/34815.720.80(0.56-1.12)总计26253767100.001.01(0.89-1.15)总事件数:342(阿替洛尔).507(安慰剂)异质性测试y:X2=2.63.P=0.45心血管死亡率Dutch41/73233/74113.661.26(0.80-1.97)HEP35/41950/46519.740.78(0.51-1.17)MRCOld95/1102180/221349.831.06(0.84-1.34)Test34/37239/34816.780.82(0.53-1.26)总计26253767100.000.99(0.83-1.18)总事件数:205(阿替洛尔).302(安慰剂)异质性测试:X2=3.51.P=0.32心肌梗死Dutch45/73240/74118.181.14(0.75-1.72)HEP35/41938/46516.471.02(0.66-1.59)MRCOld80/1102159/221348.341.01(0.78-1.31)Test29/37236/34817.010.75(0.47-1.20)总计26253767100.000.99(0.83-1.19)总事件数:189(阿替洛尔).273(安慰剂)异质性测试:X2=1.80.P=0.67卒中Dutch52/73262/74123.240.85(0.60-1.21)HEP20/41934/46513.940.57(0.34-0.96)MRCOld56/1102114/221333.600.84(0.62-1.14)Test81/37275/34829.231.01(0.77-1.33)总计26253767100.000.85(0.72-1.01)总事件数:209(阿替洛尔).310(安慰剂)异质性测试:X2=3.74.P=0.29,阿替洛尔获益,安慰剂获益,0.5,2.0,0.7,1.0,1.5,CarlbergBLancet2004;364:1684,阿替洛尔与安慰剂比较治疗高血压,卒中,总死亡率,急性心梗,心血管死亡率,各类降压药的强制适应证（JNC7）,2007ESH/ESC高血压指南-ARB的适用范围增加至8种,ARB适用范围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽,降压药的联合使用,ACEI/ARB与噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂联合为优化的降压方案,-受体阻滞剂,-受体阻滞剂,ACEI,-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段都能发挥有效的治疗作用,危险因素,动脉粥样硬化和LVH,心梗,心肌重塑,左室扩张,CHF,心脏疾病终末期,死亡,MAPHYUKPDS,ISIS1BHATect.,CAPRICON,MERIT-HFCIBIS,COPERNICUS,个人的看法：在无并发症的高血压患者治疗中，阿替洛尔不作为首选；对心肌梗死后及合并冠心病、慢性充血性心力衰竭以及交感活性增高的患者应使用有阳性临床证据的受体阻滞剂；受体阻滞剂是一类异质性药物，不同受体阻滞剂具有非常不同的特点，如脂溶性和水溶性、心脏选择性和是否具有内在拟交感活动等，将性质不同的药物放在一起进行荟萃分析，影响了结论的科学性、客观性；一些比较新的受体阻滞剂如比索洛尔、卡维地洛等均未包括在Lindholm荟萃分析中。长期疗效还需要相关试验结果证明。,2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上,与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析,并达成如下共识:1.凡属无合并症的高血压患者,可将受体阻滞剂用作二线药物;2.心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用受体阻滞剂;3.对新发高血压患者,要避免用阿替洛尔,但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔。,Framingham研究：各种心血管死亡随心率增快而增加,GillmanMWetal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54.,Framingham研究5209例男性随访36年,65,不同心率(次/分),65-74,75-84,85+,冠心病,心血管事件,所有原因,60,50,40,30,20,10,0,发生例数(1000人/2年),PaoloPalatini:HeartRateP6,心率增快：与急性心梗发生相关,10000例以色列男性公务员随访5年,80,70,60,50,40,0,100,不同心率(次/分),心梗发生例数(10000人/5年),动脉粥样硬化并发症斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰剂(+利尿剂),p0.01,美托洛尔CR/XL,24,36,月份,20,累计发生率,主要并发症再梗死卒中冠脉旁路截肢死亡,Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38,-保护伴高血压的2型糖尿病患者,受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病,生存者(10%),时间（天数）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,SawickiPTJIntMed2001;250:11,受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验3658,MIAMI研究1250,ISIS研究1522,Malmbergetal.2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersenetal.3463,Kjekshusetal.4956,BHAT研究2535,阻滞剂在糖尿病患者中应用的观念转变,实验发现：1、交感神经激活常先于糖代谢紊乱;2、糖尿病患者静息心率要比无糖尿病者快10bpm左右;3、静息心率增快是糖尿病患者发生心血管并发症与死亡率增高的强预报因素。临床研究：糖尿病患者合并高血压、冠心病、心力衰竭、肾功能不全者明显增多。多项研究:发现有上述合并症的患者使用阻滞剂治疗的效益超过无糖尿病者（无糖尿病的心梗病人死亡率下降13%，合并糖尿病的心梗病人死亡率减少37%；长期死亡率下降在糖尿病与非糖尿病组分别为45%与33%）。心率快的糖尿病人用受体